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內(nèi)容提要：由于海水鼻腔清洗液產(chǎn)品暫無(wú)可供參考的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人在研發(fā)、生產(chǎn)和注冊(cè)申報(bào)時(shí)可參考的文件相當(dāng)局限。因此可能會(huì)存在性能指標(biāo)要求不完善，安全性評(píng)價(jià)不充分等問(wèn)題。文章基于海水鼻腔清洗液產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)現(xiàn)狀及現(xiàn)行法規(guī)要求，對(duì)海水鼻腔清洗液的注冊(cè)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述，以期對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員提供參考。

關(guān) 鍵 詞：海水鼻腔清洗液 注冊(cè)審評(píng) 關(guān)注點(diǎn)

 

近年來(lái)，隨著醫(yī)療衛(wèi)生意識(shí)的整體提升，鼻腔護(hù)理越來(lái)越引起人們的關(guān)注。鼻腔作為人體呼吸的第一道關(guān)口，經(jīng)常會(huì)接觸到各類花粉、螨蟲(chóng)等過(guò)敏原以及各類霉菌、細(xì)菌、病毒等微生物，這些過(guò)敏原和微生物可能會(huì)沉積在鼻腔黏膜表面，敏感者可能因此引發(fā)鼻腔炎癥，如過(guò)敏性鼻炎、急、慢性鼻炎和鼻竇炎等。當(dāng)這些過(guò)敏原和微生物經(jīng)鼻腔吸入，與支氣管和肺泡接觸時(shí)，還可能會(huì)引發(fā)下呼吸道感染。鼻炎在臨床上往往表現(xiàn)為鼻塞、流涕等癥狀，影響患者的社交活動(dòng)，鼻炎疾病還嚴(yán)重影響生活和工作質(zhì)量，導(dǎo)致睡眠呼吸紊亂，并讓兒童及學(xué)生表現(xiàn)出多動(dòng)和注意力障礙等問(wèn)題[1]。

 

目前，臨床上對(duì)鼻炎的治療方法較多，但大多需要配合以鼻腔清洗為主的護(hù)理措施，定期清洗鼻腔黏稠分泌物或病原菌，恢復(fù)鼻腔通暢性的同時(shí)輔助控制局部炎癥反應(yīng)[2]。其中，通過(guò)使用海水鼻腔清洗液對(duì)患者鼻腔進(jìn)行清洗，減少局部炎性因子含量，減輕鼻黏膜水腫，有助于鼻黏膜功能的恢復(fù)，從而達(dá)到改善鼻腔通氣，恢復(fù)嗅覺(jué)及氣道保護(hù)等鼻腔正常生理功能[3]。

 

截止2024 年7 月，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過(guò)數(shù)據(jù)查詢檢索到的海水鼻腔清洗產(chǎn)品多達(dá)110 余個(gè)，其中進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品5 個(gè)，均作為二類醫(yī)療器械管理，注冊(cè)申報(bào)量也在逐年增加。由于該產(chǎn)品目前暫無(wú)可供參考的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人在生產(chǎn)研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)可參考的文件相當(dāng)局限。存在性能指標(biāo)要求不完善，安全性評(píng)價(jià)不充分等問(wèn)題。本文基于現(xiàn)行法規(guī)，對(duì)海水鼻腔清洗液的注冊(cè)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述，以期對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員提供參考。

 

1.海水鼻腔清洗液產(chǎn)品概述

 

根據(jù)2017 年版的《醫(yī)療器械分類目錄》，海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的分類編碼為14（注輸、護(hù)理和防護(hù)器械）-15（病人護(hù)理防護(hù)用品）-04（海水鼻腔清洗液），管理類別為二類醫(yī)療器械。產(chǎn)品通常由噴霧器和噴霧液構(gòu)成，噴霧液由純凈水和海水組成，以無(wú)菌和非無(wú)菌兩種狀態(tài)提供。

 

海水鼻腔清洗液產(chǎn)品作為日常生活中較常見(jiàn)的醫(yī)療器械，廣泛用于在家用、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等多個(gè)場(chǎng)景。適用于急慢性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗，也用于鼻炎手術(shù)后及化療后的鼻腔清洗。該產(chǎn)品也適用于各階段人群，如幼兒、兒童和成人等群體均可以使用，但應(yīng)注意幼兒、兒童等特殊群體須在成人監(jiān)護(hù)下使用。

 

2.注冊(cè)申報(bào)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

 

醫(yī)療器械的注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)符合《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021 年第121 號(hào)）》[4] 的要求，以下將通過(guò)部分申報(bào)資料入手，闡述海水鼻腔清洗產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)審評(píng)需要重點(diǎn)關(guān)注的地方，但并非相關(guān)法規(guī)對(duì)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)的全部要求。

 

2.1 產(chǎn)品名稱

 

產(chǎn)品名稱可按組成成分和預(yù)期用途等方式來(lái)命名，如生理性海水鼻腔清洗液、生理性海水鼻腔噴霧、生理性海水鼻部黏膜清洗液、生理性海水鼻部護(hù)理液等。注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品具體特性增加相應(yīng)表述，如增加“無(wú)菌”“可調(diào)式”等特征詞。

 

2.2 注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/span>

 

海水鼻腔清洗液產(chǎn)品注冊(cè)單元的劃分應(yīng)參照《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》[5] 的要求，以產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、性狀、性能指標(biāo)、預(yù)期用途等因素作為劃分依據(jù)。如：①所含成分相同，但包裝載體不同的海水鼻腔清洗液原則上可劃分為同一注冊(cè)單元；②無(wú)菌提供與非無(wú)菌提供的海水鼻腔清洗液原則上可劃分為同一個(gè)注冊(cè)單元；③海水鼻腔清洗液因滅菌方式不同導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)不同時(shí)，原則上劃分為不同注冊(cè)單元。

 

2.3 產(chǎn)品技術(shù)要求

 

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)編制技術(shù)要求，對(duì)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

 

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：感官、可調(diào)（如適用）、密封性、裝量、總噴次、每噴噴量、瓶身密封性、酸堿值、重金屬含量、氯化鈉含量、無(wú)菌（如適用）等。還應(yīng)考量包裝材料對(duì)液體組分可能造成的影響，如液體穩(wěn)定性等。若海水鼻腔清洗液以非無(wú)菌形式提供，也應(yīng)制定適宜的微生物限度指標(biāo)。

 

需要注意的是，海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的組成成分、含量等信息也應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中體現(xiàn)。

 

2.4 產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告及典型性樣品

 

注冊(cè)申請(qǐng)人可以提交有資質(zhì)的第三方醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告，也可以按照《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》[6] 的要求提交注冊(cè)自檢報(bào)告。檢驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容應(yīng)涵蓋產(chǎn)品技術(shù)要求的全項(xiàng)性能指標(biāo)。

 

注冊(cè)申請(qǐng)人若同一注冊(cè)單元申報(bào)多個(gè)型號(hào)規(guī)格的，產(chǎn)品檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)選取能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型性型號(hào)，并說(shuō)明典型性型號(hào)選擇的依據(jù)。應(yīng)對(duì)典型性型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行全性能檢驗(yàn)，對(duì)具有差異的型號(hào)規(guī)格應(yīng)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。注意典型型號(hào)/ 規(guī)格不一定是臨床常用型號(hào)/規(guī)格。

 

2.5 生物學(xué)特性研究

 

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[7]《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》[8] 的要求開(kāi)展生物相容性評(píng)價(jià)。若開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，在試驗(yàn)項(xiàng)目選擇時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品預(yù)期接觸的部位以及產(chǎn)品累積使用的接觸時(shí)間。因海水鼻腔清洗液產(chǎn)品在使用中可能會(huì)接觸到鼻黏膜破裂、鼻腔創(chuàng)傷等情形，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，該產(chǎn)品應(yīng)考慮的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)為細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性（無(wú)菌產(chǎn)品適用、非無(wú)菌產(chǎn)品建議滅菌后進(jìn)行研究）和急性全身毒性。

 

若申報(bào)產(chǎn)品同一注冊(cè)單元內(nèi)含有多個(gè)型號(hào)規(guī)格，型號(hào)規(guī)格之間的差異僅為包裝載體不同，而噴霧液所含成分和配比相同，該種情況下應(yīng)分別對(duì)不同包裝載體的海水鼻腔清洗液開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)。

 

2.6 滅菌工藝研究（如適用）

 

由于環(huán)氧乙烷遇水后可形成有毒的乙二醇，影響產(chǎn)品性能，因此環(huán)氧乙烷滅菌一般不適用于海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的滅菌。該產(chǎn)品常用滅菌方法有濕熱滅菌、輻照滅菌等?？蓞⒖糋B 18278《醫(yī)療保健品滅菌 濕熱》系列標(biāo)準(zhǔn)、GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標(biāo)準(zhǔn)的要求，提交申報(bào)產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)，應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)方案及滅菌確認(rèn)報(bào)告。無(wú)菌保證水平應(yīng)達(dá)到10-6。

 

2.7 穩(wěn)定性研究

 

2.7.1 貨架有效期

 

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的貨架有效期研究資料，可采取加速老化試驗(yàn)或?qū)崟r(shí)老化試驗(yàn)的方式進(jìn)行研究，具體可參考《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022 年修訂版）》[9]。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保海水鼻腔清洗液產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，通常包括海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的自身性能和包裝系統(tǒng)性能兩個(gè)方面。而對(duì)于產(chǎn)品自身性能來(lái)說(shuō)，往往應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品技術(shù)要求中的全項(xiàng)性能指標(biāo)。

 

2.7.2 使用穩(wěn)定性

 

對(duì)于海水鼻腔清洗液產(chǎn)品可開(kāi)封后可多次使用的，建議對(duì)開(kāi)封穩(wěn)定性進(jìn)行研究。為確認(rèn)各型號(hào)、規(guī)格產(chǎn)品開(kāi)封后，在實(shí)際使用環(huán)境下，經(jīng)過(guò)一段時(shí)期仍然能夠滿足使用要求的最長(zhǎng)存放時(shí)間，建議通過(guò)分析評(píng)價(jià)后選擇合適的檢測(cè)項(xiàng)目，提供相應(yīng)的研究方案及報(bào)告。

 

2.7.3 運(yùn)輸穩(wěn)定性

 

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)GB 4857《包裝 包裝運(yùn)輸件》等系列標(biāo)準(zhǔn)的要求提供海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料，通常通過(guò)模擬運(yùn)輸試驗(yàn)進(jìn)行，通過(guò)模擬運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動(dòng)、加速度等，產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生性能、功能改變，包裝系統(tǒng)具有保護(hù)產(chǎn)品的能力。一般應(yīng)包括跌落試驗(yàn)、堆碼運(yùn)輸試驗(yàn)、隨機(jī)振動(dòng)試驗(yàn)等。

 

由于該產(chǎn)品為含液體的醫(yī)療器械，還需考慮低溫或凍融情況。

 

2.8 其他資料

 

海水鼻腔清洗液產(chǎn)品分類編碼為14-15-04，已列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄（2023 年）》[10]，序號(hào)690。對(duì)于符合《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄（2023 年）》的海水鼻腔清洗液產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明技術(shù)指導(dǎo)原則》[11] 的要求提交：①海水鼻腔清洗液產(chǎn)品相關(guān)信息與《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄（2023年）》中相關(guān)內(nèi)容的對(duì)比資料；②海水鼻腔清洗液產(chǎn)品相關(guān)信息與《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄（2023 年）》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械的對(duì)比說(shuō)明。對(duì)比說(shuō)明應(yīng)當(dāng)包括《申報(bào)產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械對(duì)比表》和相應(yīng)支持性資料。二者的差異不應(yīng)引起不同的安全有效性問(wèn)題，即申報(bào)產(chǎn)品未出現(xiàn)對(duì)比產(chǎn)品不存在的且可能引發(fā)重大風(fēng)險(xiǎn)和/ 或引起顯著影響有效性的問(wèn)題。

 

2.9 臨床評(píng)價(jià)資料

 

對(duì)于不符合《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄（2023 年）》的產(chǎn)品，如含有透明質(zhì)酸等成分的海水鼻腔清洗液，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[11] 的要求，通過(guò)開(kāi)展同品種比對(duì)分析或進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)證明申報(bào)產(chǎn)品臨床使用的安全、有效性。

 

2.10 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽樣稿

 

海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》[12]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）[13] 的要求，除無(wú)源醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的通用要求外，還應(yīng)注意以下內(nèi)容。

 

2.10.1 禁忌證

 

應(yīng)列明海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的禁忌證，包括但不限于：①對(duì)原材料過(guò)敏者禁用；②嚴(yán)重氯化鈉代謝障礙者禁用；③鼻腔大面積創(chuàng)傷者禁用等。

 

2.10.2 注意事項(xiàng)

 

應(yīng)列明海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的注意事項(xiàng)，包括但不限于：①幼兒、兒童須在成人監(jiān)護(hù)下使用；②運(yùn)輸、貯存時(shí)應(yīng)常溫保存，注意避光、防熱、防撞、防壓等。

 

3.小結(jié)

 

隨著醫(yī)療器械行業(yè)的蓬勃發(fā)展，越來(lái)越多的新型醫(yī)療器械獲批上市，對(duì)于海水鼻腔清洗液產(chǎn)品，噴霧液的構(gòu)成不單單限于純凈水和海水，也有添加透明質(zhì)酸等情況，這對(duì)于醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)和日常監(jiān)管帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。本文通過(guò)對(duì)海水鼻腔清洗液產(chǎn)品的審評(píng)要點(diǎn)進(jìn)行闡述，以期為注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員提供參考，含有其他材料及成分組成的海水鼻腔清洗液產(chǎn)品，也可參考本文中適用的部分。