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近日，Alleviant Medical 宣布，公司開發(fā)的一種無植入物心房分流設(shè)備獲得了美國FDA的試驗器械豁免（IDE）和突破性器械認定，即將展開一項關(guān)鍵實驗評估設(shè)備表現(xiàn)。Alleviant Medical 還宣布完成了一筆9000萬美元的融資，將用于其核心產(chǎn)品Alleviant System在全球開展的關(guān)鍵臨床研究ALLAY HFrEF。目前，并未有任何一款心房分流器產(chǎn)品獲得了FDA批準。

左心房壓力增高及肺靜脈充血是心力衰竭的特征之一，左心房壓力會隨著運動負荷及容量負荷的增加而增加，這一病癥極難通過藥物進行治療，心房分流器則能夠通過自主調(diào)節(jié)機制降低左心房壓力，從而改善心力衰竭癥狀及預(yù)后。

在全球市場中，V-Wave 的心房分流器、Corvia Medical 的 Corvia心房分流器以及 Occlutech 的 AFR 心房分流器是三大主流器械，均獲得了FDA突破性器械認定。而且，V-Wave和 Corvia Medical 已經(jīng)分別被強生（17億美元）、愛德華收購（3500萬美元），即使兩大器械的關(guān)鍵試驗均未得出陽性結(jié)果。

國內(nèi)企業(yè)也開始迎頭趕上，發(fā)力心房分流技術(shù)。例如，樂普心泰、諾生醫(yī)療、唯柯醫(yī)療、啟晨醫(yī)療等均有所涉及。

在臨床上，像Corvia這樣的永久植入型產(chǎn)品容易發(fā)生器械表面血栓、器械栓塞等風險，實現(xiàn)無植入物治療心衰是臨床所盼望的。Alleviant System的最大優(yōu)勢就是術(shù)后不留下任何植入物，降低了與永久植入物相關(guān)的風險。國產(chǎn)企業(yè)諾生也開發(fā)一款無植入的心房分流系統(tǒng)NoYA。

由此可見，盡管心房分流技術(shù)存在一定爭議，但作為一項治療心衰相關(guān)疾病的潛在有效手段，心房分流器仍舊成為了各大企業(yè)的兵家必爭之地。

 

獲批詳情

IDE豁免允許Alleviant Medical開始一項關(guān)鍵的全球臨床試驗（ALLAY-HFrEF），旨在評估其設(shè)備在約350名射血分數(shù)降低（LVEF≤40%）的心力衰竭患者（HFrEF）中的安全性和有效性。這些患者接受了指南指導下的藥物治療（GDMT）但仍存在心衰癥狀。

試驗由 Icahn 醫(yī)學院的 Gregg Stone 博士和 Tufts 大學醫(yī)學院的 James Udelson博士共同主持。Alleviant 預(yù)計將于2025年初在選定的全球站點開始招募患者。

目前，Alleviant Medical 還正在進行針對心力衰竭伴保留射血分數(shù)（HFpEF）的全球臨床試驗，即ALLAY-HF。

 

Alleviant 系統(tǒng)

 

研發(fā)背景

 

慢性心力衰竭（CHF）的治療目前包括藥物治療和器械治療等多種方式。在器械治療方面，心房分流術(shù)是一種新興的治療手段。其技術(shù)原理是通過在房間隔植入分流裝置，創(chuàng)造一個穩(wěn)定可控的左向右分流，從而有效降低左心房壓力，緩解肺淤血及呼吸困難。

 

目前的植入式心房分流裝置雖然在臨床中展現(xiàn)出良好的安全性和有效性，但仍需要永久植入，存在一定的不確定性和風險。因此，非植入式心房分流技術(shù)被寄予厚望。例如，可調(diào)節(jié)式射頻心房分流系統(tǒng)（NoYA）和Alleviant系統(tǒng)等裝置，避免了植入物相關(guān)的風險。

 

產(chǎn)品特點

 

Alleviant Medical 開發(fā)的無植入物心房分流器系統(tǒng)旨在為心力衰竭患者提供一種新的治療選擇。該系統(tǒng)通過經(jīng)導管技術(shù)，在心臟的左心房和右心房之間建立一個通道，以減少左心房內(nèi)的壓力，減輕心力衰竭癥狀。

無植入物設(shè)計：與傳統(tǒng)的植入式設(shè)備不同，Alleviant系統(tǒng)在手術(shù)后不會在體內(nèi)留下任何永久性植入物，從而降低了與植入物相關(guān)的風險，例如血栓形成和器械栓塞。另外消融過程中，Alleviant系統(tǒng)切除的房間隔組織都被回收，不會留在心房內(nèi)，避免引發(fā)栓塞。

手術(shù)過程：手術(shù)通過股靜脈進入右心房，然后通過穿刺房間隔進入左心房，使用短脈沖射頻能量在房間隔建立一個開口。

 

手術(shù)中可經(jīng)股靜脈入路，將遠端帶有刀片的導管推進至房間隔，在超聲引導下切除房間隔組織，形成分流。主要適應(yīng)人群為NYHA II-Iva級、LVEF>40％以及12個月內(nèi)HF住院或使用靜脈內(nèi)利尿劑的HF患者。

 

早期臨床結(jié)果

在2022年的SCAI會議上，Alleviant Medical 公布了一項 Alleviant System 臨床研究數(shù)據(jù)，共有31名患者接受了3個月的隨訪，15名患者接受了6個月的隨訪。

所有手術(shù)都很成功，沒有發(fā)生與設(shè)備相關(guān)的不良事件；

平均分流尺寸為7.1±0.9毫米（TEE）。

平均運動峰值PCWP從基線到一個月有所下降。

在HF-1研究中，6個月時觀察到KCCQ總分明顯增加，在HF-2和HFrEF研究中，3個月時觀察到KCCQ總分明顯增加。

超聲心動圖證實，所有分流器在1個月、3個月和6個月時仍保持通暢；6個月內(nèi)沒有發(fā)生設(shè)備或手術(shù)相關(guān)的嚴重不良事件。另有10名患者完成了一年的隨訪，證實了分流器的通暢性。

 

巨頭紛紛押注

由于全球老齡化趨勢加劇以及心血管疾病患者數(shù)量的增加，心房分流器市場正在快速發(fā)展，全球6千多萬心衰患者、4千多萬肺動脈高壓患者撐起了心房分流器市場。目前心房分流器雖然需求量大，但實際植入量較少，處在臨床研究及市場教育階段。

 

全球共有10多款產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床研究，僅國外IASD、V-Wave、AFR三個產(chǎn)品獲得CE認證，均是永久植入體內(nèi)，尚未有任何一款心房分流器產(chǎn)品獲得FDA批準。

 

國內(nèi)企業(yè)主要有唯柯醫(yī)療、諾生醫(yī)療、傲流醫(yī)療、啟晨醫(yī)療、健世科技、佰特微醫(yī)療、樂普心泰等，目前都暫未獲NMPA批準上市，大多正在臨床試驗階段。其中唯柯醫(yī)的 D-shant®?是國內(nèi)最早進入臨床試驗階段的心房分流器之一，有望成為國內(nèi)首款獲證的心房分流器產(chǎn)品。

 

 

雖然心房分流器的研發(fā)如火如荼，但在2022年，全球心房分流器就遭遇了一次大質(zhì)疑，背后原因與 Corvia Medical 旗下的 Corvia心房分流器有關(guān)。

Corvia Medical 的 Corvia心房分流器是全球第一款用于治療HFpEF患者的房間隔分流器械，也是第一款獲CE認證的心房分流器。然而，Corvia心房分流器3期臨床試驗失敗。數(shù)據(jù)顯示，心房分流術(shù)試驗受試者在植入Corvia后，并未降低心衰發(fā)生率或改善健康狀況，結(jié)果與假手術(shù)組無異。

但這其實并不能宣告整個心房分流器行業(yè)的失敗，原因之一是因為心衰是一種異質(zhì)性疾病，不能以“一刀切”的方式看待此次臨床試驗失敗的結(jié)果。原因之二則與受試者的選擇有關(guān)。有相關(guān)人士表示：“此次開展的多中心臨床試驗結(jié)果呈陰性的原因主要與是否經(jīng)過合理的患者選擇有關(guān)。肺血管阻力、左心室射血分數(shù)、性別等都有可能影響心房分流器的療效。”

Corvia心房分流器已被愛德華生命科學收購。此外，愛德華還自研了Root Device。該裝置可通過頸內(nèi)靜脈路徑將一個H字型支架植入左心房的冠狀靜脈竇中央。截至2022年，該裝置已完成少量的FIM研究。

無獨有偶，類似的陰性結(jié)果也出現(xiàn)在強生收購的V-Wave中，其今年在ACC.24公布的RELIEVF-HF關(guān)鍵初步結(jié)果不盡如人意。盡管該結(jié)果顯示，V-Wave這款心房分流器具有潛在的臨床價值且安全性非常高，但其主要有效性終點是中性的，既沒有相關(guān)益處也沒有危害性。

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二心內(nèi)科主任孫志軍教授表示：“本次研究沒有得出陽性結(jié)果的原因可能是多方面的，例如入選人群范圍廣、異質(zhì)性較大，抑或是分流器尺寸、分流孔大小以及兩側(cè)心房壓力變大大小等。”或許也正是因為這些原因，才使得強生忽略了這一研究的陰性結(jié)果，堅持押注V-Wave。

 

除了這些國際巨頭外，國內(nèi)企業(yè)也開始迎頭趕上，發(fā)力心房分流技術(shù)。

 

唯柯醫(yī)療D-shant®心房分流器是我國首款自主研發(fā)的植入性心房分流器產(chǎn)品。該產(chǎn)品采取內(nèi)扣金屬支架的結(jié)構(gòu)設(shè)計，僅有一枚硬幣大小，具有較好的徑向支撐力。同時，D-Shant可實現(xiàn)二次干預(yù)，確保手術(shù)安全性。

D-shant®心房分流器在優(yōu)化心衰患者血流動力學參數(shù)、有效控制病情進展及顯著提升心功能方面展現(xiàn)出了卓越的療效。2023年11月，唯柯醫(yī)療D-shant®心房分流器產(chǎn)品獲得了美國 FDA 的“突破性醫(yī)療器械”認定。

D-shant心房分流器

諾生醫(yī)療自主研發(fā)的NoYA™射頻心房間分流系統(tǒng)是心房間分流術(shù)全球第一款無植入產(chǎn)品，為心臟病導管治療開啟無植入時代，填補心衰特別是射血分數(shù)保留(HFpEF)治療的空白。它通過直徑可調(diào)式支架固定于房間隔后、以進行射頻消融使肌肉組織攣縮的方式進行房間隔造口，可調(diào)直徑范圍為3-10mm，完成后所有裝置取出，房間隔不遺留置入物。

NoYA™可調(diào)式心房間分流系統(tǒng)

 

樂普醫(yī)療目前在研產(chǎn)品有心房分流器Ⅰ代，Ⅱ代和Ⅲ代，用于建立左至右心房分流，有效緩解左心房負荷，改善心衰癥狀及預(yù)后。Ⅰ代產(chǎn)品特點是有效徑向支撐，維持分流；雙盤設(shè)計，確保穩(wěn)固夾持。Ⅱ代產(chǎn)品為生物可降解材料，植入無殘留。Ⅲ代產(chǎn)品是射頻能量消融房間隔，體內(nèi)無植入。

迪創(chuàng)醫(yī)療的MicroFlux房間隔造孔支架其采用一體式差異內(nèi)皮化技術(shù)，全球首創(chuàng)內(nèi)卷式立體構(gòu)型支架設(shè)計，可適應(yīng)和無損夾持貼合不同形態(tài)的房間隔，支架在術(shù)中任何時刻均可重復回收釋放，即使支架完全解脫釋放后亦可微創(chuàng)抓捕回收。

啟晨醫(yī)療的SIRIUS AFR心房分流器是全球第一款多層編織結(jié)構(gòu)的心房分流器，采用壓合工藝且具有二次介入回收功能，提高手術(shù)容錯率，植入后產(chǎn)品快速內(nèi)皮化，徑向支撐力更強，防閉塞效果更好。

傲流醫(yī)療的FreeFlow經(jīng)皮房間隔分流系統(tǒng)具有高分子膜，橢圓形盤面，5mm、7mm、9mm、11mm多孔徑規(guī)格設(shè)計，可二次回收，可快速內(nèi)皮化，較小的植入物體積，8-10F輸送系統(tǒng)設(shè)計，獨特彎曲角度，便于手術(shù)操作。

總而言之，國內(nèi)企業(yè)正在產(chǎn)品設(shè)計上不斷突破創(chuàng)新，以性能更優(yōu)的產(chǎn)品填補時間上的差距。

 

首先是在心房分流器產(chǎn)品自身性能上的提升，如心房分流器尺寸、內(nèi)皮化、徑向支撐力等。其次，心衰患者的病情不同，所需心房分流量也不同，以往多數(shù)產(chǎn)品的分流直徑是固定的，難以滿足個性化治療需求，而且心房分流器長期在人體內(nèi)，也會出現(xiàn)一定的內(nèi)皮化和孔徑減小，降低分流量，可調(diào)節(jié)心房分流直徑成為心房分流器研發(fā)的新方向。

 

再者，心房分流器產(chǎn)品要滿足良好的安全性，行心房分流術(shù)的心衰患者往往已處于中老年階段，這部分患者可能合并房顫、二尖瓣狹窄等疾病，需要進行手術(shù)干預(yù)。因此，可回收、可降解甚至無需植入的心房分流器也成為新方向。

 

在全球范圍內(nèi)尚無有效心衰治療手段的當下，無論是前期的技術(shù)、產(chǎn)品積累，還是發(fā)展過程中的資本驅(qū)動，心房分流器市場都可謂是炙手可熱。

 

雖然兩款心房分流器的臨床試驗得出陰性結(jié)果，但也引出了藏在行業(yè)背后的問題，將推動企業(yè)明確射血分數(shù)、肺動脈壓力、血流動力學等因素對心房分流治療效果的影響，進一步規(guī)范心房分流術(shù)的適應(yīng)范圍、治療流程，改善心房分流器的產(chǎn)品技術(shù)與試驗設(shè)計。

 

公司簡介

 

Alleviant Medical 成立于2017年，是一家創(chuàng)新醫(yī)療器械公司，致力于為心衰患者開發(fā)新療法。公司開發(fā)了一種經(jīng)導管技術(shù)，在無需永久性心臟植入物的情況下為左心房減壓，減輕心力衰竭的重大臨床和經(jīng)濟負擔，并改善數(shù)百萬患者的生活。