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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-01-19 20:02
摘 要Abstract
2017 年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），不斷推動(dòng)我國藥品注冊技術(shù)要求與國際接軌，跨國醫(yī)藥企業(yè)在我國注冊的申報(bào)資料與國際通行藥品注冊申報(bào)資料標(biāo)準(zhǔn)也趨于一致，但尚存在非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）研究報(bào)告翻譯不規(guī)范的問題。翻譯不規(guī)范問題同樣受到境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注，2023 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了《非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范試驗(yàn)報(bào)告翻譯：問題與解答行業(yè)指南（草案）》，對(duì)全球化申報(bào)過程中非臨床研究試驗(yàn)部分申報(bào)資料的翻譯問題進(jìn)行了討論。本文介紹了FDA 關(guān)于符合GLP 要求的研究報(bào)告翻譯問題的討論意見，并結(jié)合國內(nèi)藥品注冊申報(bào)過程中非臨床申報(bào)資料質(zhì)量問題的實(shí)際情況，提出如何進(jìn)一步提高國內(nèi)注冊申報(bào)資料質(zhì)量，提升國內(nèi)注冊申報(bào)水平，為加快藥品審評(píng)效率提供支撐。
In 2017, the former China Food and Drug Administration (CFDA) joined the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), continuously promoting the alignment of China's drug registration technical requirements with international standards. While application materials submitted by multinational pharmaceutical companies registered in China are increasingly consistent with globally accepted drug registration standards,issues related to the non-standard translation of Good Laboratory Practice (GLP) research reports persist. These translation challenges have also drawn the attention of international drug regulatory agencies. In 2023, the US Food and Drug Administration (FDA) released the document, "Translation of Good Laboratory Practice Study Reports: Questions and Answers Guidance for Industry (DRAFT GUIDANCE)", which addresses the challenges of translating non-clinical GLP trial application documents in global submissions. This article introduces the FDA's views on the translation of GLP-compliant research reports and, based on the observed quality issues in non-clinical application documents during the domestic drug registration and application process, offers recommendations for improving the quality of domestic registration and application documents. These improvements aim to enhance the level of domestic applications and provide support for accelerating the efficiency of drug reviews.
關(guān)鍵詞Key words
非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范；非臨床安全性；申報(bào)資料；試驗(yàn)報(bào)告；翻譯質(zhì)量；審評(píng)效率
Good Laboratory Practice; non-clinical safety; application documents; research report; translation quality; review efficiency
藥物非臨床研究是藥物開發(fā)的重要一環(huán)，可為藥物臨床試驗(yàn)提供關(guān)鍵的有效性、安全性及藥物代謝特征信息參考，也是新藥注冊評(píng)價(jià)的重要組成部分。其中，藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)性工作，應(yīng)當(dāng)確保行為規(guī)范， 數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，以便為新藥注冊提供全面的注冊信息。目前，隨著新藥全球化注冊的發(fā)展，為滿足新藥在不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的申報(bào)， 藥品注冊資料的翻譯是必須面對(duì)的工作。2023 年11 月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）多個(gè)中心或辦公室聯(lián)合發(fā)布了題為《非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范試驗(yàn)報(bào)告翻譯：問題與解答行業(yè)指南（ 草案）》[Translation of Good Laboratory Practice Study Reports: Questions and Answers Guidance for Industry（DRAFTGUIDANCE）][1] 的指南（ 以下簡稱《問答（草案）》），就如何翻譯符合非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（Good Laboratory Practice，GLP）要求的試驗(yàn)報(bào)告提供指導(dǎo)性意見，以確保GLP 研究報(bào)告翻譯的規(guī)范性、清晰度和準(zhǔn)確度，為監(jiān)管決策提供支持。本文將對(duì)《問答（草案）》進(jìn)行介紹，并結(jié)合國內(nèi)新藥申報(bào)領(lǐng)域的藥理毒理專業(yè)審評(píng)資料規(guī)范性有待提升的現(xiàn)狀，提出提升我國新藥注冊申請(qǐng)申報(bào)資料質(zhì)量的意見和建議，以期促進(jìn)新藥審評(píng)審批效率提升，助力生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。
1、 美國FDA《問答（草案）》介紹
1.1 概述
《問答（ 草案）》是由FDA藥品審評(píng)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、生物制品審評(píng)與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）聯(lián)合多個(gè)相關(guān)部門共同起草。
根據(jù)法規(guī)[21 CFR 312.23 (c)和 21 CFR 514.1(a)][2-3] 要求，如果向FDA 提交的申請(qǐng)涉及外語部分資料，必須進(jìn)行準(zhǔn)確且完整的翻譯。當(dāng)美國境外研究機(jī)構(gòu)擬開展符合GLP 規(guī)范的試驗(yàn)報(bào)告的撰寫工作以進(jìn)行新藥申報(bào)時(shí)，《問答（草案）》可為申請(qǐng)人和非臨床實(shí)驗(yàn)室如何提供符合監(jiān)管要求的試驗(yàn)報(bào)告翻譯文件提供參考。GLP 試驗(yàn)報(bào)告包括但不限于向FDA 遞交的藥物非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)報(bào)告、安全藥理學(xué)試驗(yàn)報(bào)告及醫(yī)療器械安全性試驗(yàn)報(bào)告。當(dāng)GLP 試驗(yàn)報(bào)告使用非英語語言時(shí)，通常需要在提交FDA 前將其翻譯成英語?！秵柎穑ú莅福凡捎脝柎鹦问?，旨在說明FDA 對(duì)于“符合GLP 的試驗(yàn)報(bào)告從非英語翻譯成英語”的建議，以確保試驗(yàn)報(bào)告從源語言翻譯為英語的過程清晰、準(zhǔn)確、完整和真實(shí)。
該指南草案的適用范圍不包含為支持上市許可而提交的其他試驗(yàn)報(bào)告的相關(guān)翻譯（即未遵守GLP 的試驗(yàn)），但指南中所提供的建議可能對(duì)于擬提交給FDA 的所有試驗(yàn)報(bào)告的翻譯均具有參考價(jià)值。FDA 后續(xù)可能會(huì)視情況發(fā)布關(guān)于“為支持上市許可而提交的其他研究報(bào)告”翻譯時(shí)應(yīng)遵循的問答指南。
1.2 內(nèi)容概要
GLP 試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿定義：對(duì)于在非英語國家或地區(qū)進(jìn)行的GLP 試驗(yàn)，將研究機(jī)構(gòu)所屬母語編寫的原試驗(yàn)報(bào)告翻譯為英語的試驗(yàn)報(bào)告。GLP 試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿并非對(duì)報(bào)告進(jìn)行修訂，而是將原試驗(yàn)報(bào)告完整地翻譯成英文。翻譯后的報(bào)告應(yīng)清晰、準(zhǔn)確、完整、真實(shí)地反映原報(bào)告中的文本及表格，內(nèi)容包括但不限于摘要、材料和方法、結(jié)果、討論及結(jié)論，并且使用與原報(bào)告相同的格式、表格、附錄和修訂信息。
翻譯人員應(yīng)具備的資質(zhì)：英語翻譯由一個(gè)或多個(gè)翻譯人員進(jìn)行，翻譯人員應(yīng)以英語作為母語或具有英語教育、培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)或相關(guān)背景。翻譯人員應(yīng)熟悉醫(yī)學(xué)和科學(xué)文件的英文翻譯。同時(shí)，應(yīng)有書面程序明確說明對(duì)翻譯人員的資質(zhì)要求。
翻譯聲明：GLP 試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿應(yīng)包括翻譯聲明。翻譯人員應(yīng)生成一份翻譯聲明或證明文件，文件上有簽名并注明日期，該文件與GLP 試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿作出區(qū)分，放置在試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿封面頁之前。翻譯聲明或證書應(yīng)包括以下內(nèi)容：翻譯人員姓名及機(jī)構(gòu)、翻譯人員資質(zhì)證明、翻譯日期及翻譯人員簽署的聲明，以證明翻譯稿清晰、真實(shí)、準(zhǔn)確和完整地體現(xiàn)了GLP 試驗(yàn)報(bào)告原稿內(nèi)容。
標(biāo)準(zhǔn)操作流程：申請(qǐng)人或研究機(jī)構(gòu)應(yīng)制定GLP 試驗(yàn)報(bào)告的翻譯標(biāo)準(zhǔn)操作流程（standard operation procedure，SOP），用于遵循GLP 開展的GLP 試驗(yàn)報(bào)告的翻譯。SOP 應(yīng)包括對(duì)翻譯人員資質(zhì)的要求和譯文要求，例如文檔格式、準(zhǔn)確性驗(yàn)證、完整性檢查等，翻譯人員應(yīng)遵循現(xiàn)行的SOP。
存檔要求：GLP 試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿應(yīng)同原始試驗(yàn)報(bào)告一起由申請(qǐng)人或研究機(jī)構(gòu)保存。與翻譯有關(guān)的通信交流應(yīng)由申請(qǐng)人或負(fù)責(zé)翻譯的機(jī)構(gòu)記錄保留。
報(bào)告修訂稿的翻譯：GLP 試驗(yàn)報(bào)告修訂稿的翻譯應(yīng)與原報(bào)告分開翻譯。每份試驗(yàn)報(bào)告的修訂稿均應(yīng)作為單獨(dú)文件進(jìn)行翻譯。
報(bào)告中表格和附錄的翻譯：整個(gè)GLP 試驗(yàn)報(bào)告，包括所有表格、附錄、各部分分報(bào)告、試驗(yàn)方案及其修訂，均應(yīng)準(zhǔn)確和完整地翻譯為英文。數(shù)據(jù)表應(yīng)包括相同的表格數(shù)據(jù)，其格式和譯文文本，包括但不限于表標(biāo)題、單位、組織名稱、題注和腳注，應(yīng)與原報(bào)告相同。
審閱：應(yīng)由翻譯人員之外的人員（如研究機(jī)構(gòu)人員、申請(qǐng)人等）對(duì)整篇報(bào)告翻譯稿的格式、文字內(nèi)容和圖表進(jìn)行審核以確保完整性。完整性審核應(yīng)在報(bào)告翻譯稿的最終版本上進(jìn)行。如果在完整性審核期間發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)將試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿返回給翻譯人員進(jìn)行復(fù)核和修訂。如果根據(jù)審核結(jié)果對(duì)報(bào)告翻譯稿作出修改，應(yīng)再次進(jìn)行完整性檢查。該過程應(yīng)與試驗(yàn)記錄和報(bào)告一起記錄和保存。
報(bào)告簽名：GLP 試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿無需簽名。GLP 試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿應(yīng)至少包括專題負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證人員和機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人的打印簽名，以及原報(bào)告終稿的簽名日期。試驗(yàn)報(bào)告的翻譯人員應(yīng)在翻譯聲明上簽名并注明日期，并與GLP 試驗(yàn)報(bào)告翻譯稿分開。
2、 我國對(duì)于新藥申報(bào)資料的規(guī)范性要求
近年來，國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA） 及其直屬藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation，CDE） 多措并舉，以提升新藥申報(bào)資料質(zhì)量，提高審評(píng)效率，緊緊圍繞《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》出臺(tái)多項(xiàng)指導(dǎo)性文件，嚴(yán)格要求申報(bào)資料質(zhì)量，部分指導(dǎo)性文件中也特別對(duì)境外企業(yè)申報(bào)資料進(jìn)行了規(guī)范。
2.1《 藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》對(duì)申報(bào)資料的要求
2019 年版《藥品管理法》對(duì)申報(bào)資料（證明、數(shù)據(jù)、資料、樣品）的“真實(shí)性”作出了相關(guān)規(guī)定[4]。2019 年版《藥品管理法實(shí)施條例》也對(duì)新藥注冊中提供虛假注冊申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)負(fù)有的法律責(zé)任進(jìn)行了規(guī)定[5]，如藥品申報(bào)者在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)，報(bào)送虛假研制方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)資料和樣品的，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對(duì)該申報(bào)藥品的臨床試驗(yàn)不予批準(zhǔn)，對(duì)藥品申報(bào)者給予警告；情節(jié)嚴(yán)重的，3 年內(nèi)不受理該藥品申報(bào)者申報(bào)該品種的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。
2.2《 藥品注冊管理辦法》和系列注冊分類及申報(bào)資料要求文件對(duì)申報(bào)資料的要求
2020 年版《藥品注冊管理辦法》對(duì)申報(bào)資料質(zhì)量提出了宏觀要求[6]，如第十條規(guī)定，申請(qǐng)藥品注冊，應(yīng)當(dāng)提供真實(shí)、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。使用境外研究資料和數(shù)據(jù)支持藥品注冊的，其來源、研究機(jī)構(gòu)或者實(shí)驗(yàn)室條件、質(zhì)量體系要求及其他管理?xiàng)l件等應(yīng)當(dāng)符合國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)通行原則，并符合我國藥品注冊管理的相關(guān)要求。
2020 年發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》[7]、《生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求》[8]、《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》[9] 都明確要求，申報(bào)資料的撰寫應(yīng)參考相關(guān)法規(guī)、技術(shù)要求及技術(shù)指導(dǎo)原則（ 如ICH M4）規(guī)定的格式編號(hào)及項(xiàng)目順序進(jìn)行整理并提交申報(bào)資料。境外生產(chǎn)藥品提供的境外藥品管理機(jī)構(gòu)證明文件及全部技術(shù)資料應(yīng)當(dāng)是中文翻譯文本并附原文。
2.3 其他相關(guān)規(guī)范性要求
為加強(qiáng)對(duì)接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)工作的指導(dǎo)和規(guī)范，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]中要求，境外完成的藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于在我國進(jìn)行藥品注冊申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)確保研究質(zhì)量，研究數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確和可溯源；境外完成的仿制藥生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)、生物類似藥的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)滿足真實(shí)、完整、準(zhǔn)確和可溯源的要求。對(duì)臨床急需的境外已上市新藥的審評(píng)審批，國家藥監(jiān)局和國家衛(wèi)生健康委聯(lián)合發(fā)布了《臨床急需境外新藥審評(píng)審批工作程序》[11]，指出對(duì)于已在美國、歐盟或日本上市但未在我國境內(nèi)上市的、屬于臨床急需范疇的藥品，在加快上市的同時(shí)，程序上應(yīng)當(dāng)按照人用藥品注冊通用技術(shù)文檔（common technical document，CTD）申報(bào)資料要求遞交申報(bào)資料，并對(duì)各部分資料模塊的翻譯作了具體要求；同時(shí)也應(yīng)提交上市后積累的研究數(shù)據(jù)、提供原上市國審核發(fā)布說明書。此外，還要求申請(qǐng)人提交申報(bào)資料一致性聲明。
3、 高質(zhì)量的非臨床申報(bào)資料的撰寫
藥物非臨床申報(bào)資料的質(zhì)量直接影響新藥審評(píng)審批的質(zhì)量和效率，進(jìn)而影響創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。高質(zhì)量的藥物非臨床申報(bào)資料，應(yīng)當(dāng)按照國內(nèi)對(duì)于申報(bào)資料的規(guī)范性要求進(jìn)行整理和撰寫，確保申報(bào)資料符合“數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整及可溯源”等要求。此外，若非中文國家或地區(qū)藥企擬在我國申報(bào)新藥，所提交的非臨床安全性試驗(yàn)資料應(yīng)當(dāng)完整準(zhǔn)確地翻譯成中文語言，再按照相關(guān)申報(bào)資料要求提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)。
3.1 申報(bào)資料質(zhì)量整體構(gòu)架
ICH M4 介紹了在提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的申報(bào)資料準(zhǔn)備過程中已達(dá)成共識(shí)的通用格式文件。申報(bào)資料采用通用格式能夠顯著減少人用藥注冊申請(qǐng)資料整理所需的時(shí)間和資源，也有助于電子注冊文件的準(zhǔn)備。同時(shí)，采用通用格式也有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)與申請(qǐng)人的交流，簡化不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間注冊申報(bào)流程，提高信息互換的便捷性。在我國，藥物的非臨床申報(bào)資料應(yīng)按照現(xiàn)行版《M4: 人用藥物注冊申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》格式編號(hào)及項(xiàng)目順序整理并提交中文申報(bào)資料，同時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)ICH M3 的要求對(duì)支持藥物臨床試驗(yàn)或上市注冊申報(bào)所需研究項(xiàng)目的類型、研究期限及實(shí)施時(shí)間方面進(jìn)行梳理。
ICH M4 僅從整體上列明了監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要的申報(bào)資料項(xiàng)目，未對(duì)具體的項(xiàng)目要求進(jìn)行明確的說明，故不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間也根據(jù)審評(píng)審批具體實(shí)踐細(xì)化了不同的材料整理要求。但不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于申報(bào)資料質(zhì)量的要求目的是一致的，即期望申請(qǐng)人能夠提供全面、準(zhǔn)確、精煉、高質(zhì)量的申報(bào)報(bào)告，以確保審評(píng)人員高效完成材料審核和評(píng)價(jià)。因此，細(xì)化非臨床申報(bào)資料的要求（例如M2.4、M2.6 及M4），有助于申請(qǐng)人提供完整、真實(shí)的試驗(yàn)報(bào)告以及全面的綜述資料信息。尤其是隨著CTD 和eCTD 的實(shí)施和推進(jìn)，對(duì)藥品注冊申報(bào)資料的規(guī)范性要求不斷提高。
3.2 非臨床申報(bào)資料部分內(nèi)容的撰寫要求
藥品注冊非臨床申報(bào)資料主要包括綜述資料部分（M2.4、M2.6） 和具體試驗(yàn)報(bào)告部分（M4）。其中，M2.4 和M2.6 部分是非臨床研究的綜述和總結(jié)，M4 部分是非臨床研究的具體試驗(yàn)報(bào)告。綜述資料M2.4 和M2.6之間，綜述資料與具體試驗(yàn)報(bào)告M4 之間，以及具體試驗(yàn)報(bào)告的總結(jié)部分與分報(bào)告之間，均涉及對(duì)非臨床研究資料詳略表述的問題，也涉及不同報(bào)告之間邏輯、順暢的有效連接問題，這些都是高質(zhì)量撰寫非臨床申報(bào)資料的重點(diǎn)問題。
3.2.1 M2.4 非臨床研究綜述
非臨床研究綜述應(yīng)為CTD中的數(shù)據(jù)提供全面綜合性的分析，包括對(duì)已開展藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)研究等的綜合評(píng)價(jià)。應(yīng)基于臨床試驗(yàn)方案（適應(yīng)癥、適用人群、給藥途徑、用藥期限等）介紹非臨床開發(fā)策略，對(duì)非臨床試驗(yàn)策略進(jìn)行討論并提供依據(jù)；重點(diǎn)在于非臨床研究數(shù)據(jù)的綜合評(píng)價(jià)，應(yīng)包含對(duì)數(shù)據(jù)的解讀、試驗(yàn)結(jié)果的臨床相關(guān)性、藥物藥學(xué)質(zhì)量方面的代表性，以及非臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物安全使用的提示（如用于藥品說明書）等，充分提示非臨床研究的價(jià)值。同時(shí)，對(duì)擬開發(fā)產(chǎn)品或同類藥物在國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀、上市后信息進(jìn)行闡述，也有助于在整體評(píng)價(jià)時(shí)提示關(guān)注點(diǎn)。重點(diǎn)包括以下3 個(gè)方面。
（1）非臨床開發(fā)策略：若開展的試驗(yàn)項(xiàng)目有相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，應(yīng)說明參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)應(yīng)開展了哪些研究；應(yīng)說明所開展安全性試驗(yàn)的GLP依從性，未能在GLP 條件下開展的安全性研究也應(yīng)說明原因；相關(guān)動(dòng)物種屬選擇情況的介紹等。
（2）非臨床數(shù)據(jù)總結(jié)：首先應(yīng)對(duì)非臨床試驗(yàn)所用受試物樣品的代表性進(jìn)行說明。圍繞藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)三個(gè)部分，按照順序進(jìn)行試驗(yàn)信息綜述，應(yīng)簡明扼要地描述試驗(yàn)方法（包括試驗(yàn)體系、給藥劑量、檢測指標(biāo)等）、試驗(yàn)結(jié)果（如有必要，可將結(jié)果列表展示）及結(jié)論。非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)應(yīng)當(dāng)保證數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確、無遺漏，同時(shí)兼顧內(nèi)在邏輯性。
（3）綜合討論：應(yīng)通過非臨床試驗(yàn)明確描述藥物的特點(diǎn)（如藥物作用機(jī)制、藥效特征、藥動(dòng)學(xué)特征及安全性特征等）并做出獲益- 風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估，闡釋其對(duì)擬申報(bào)適應(yīng)癥、申報(bào)臨床試驗(yàn)的支持性。同時(shí)，應(yīng)綜合考慮藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，充分探討非臨床試驗(yàn)結(jié)果可能對(duì)人體使用藥物安全性的提示。若進(jìn)行臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，還應(yīng)闡釋該品種安全窗范圍、臨床起始劑量的擬定等信息。若進(jìn)行上市申請(qǐng)，應(yīng)結(jié)合受試物質(zhì)量特性、已有非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)結(jié)果或相關(guān)產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)問題的相關(guān)性進(jìn)行說明，如非臨床試驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測性、非臨床安全劑量的暴露量數(shù)據(jù)對(duì)臨床人用推薦劑量的支持性、非臨床試驗(yàn)中所用樣品和擬用于上市產(chǎn)品之間雜質(zhì)的比較研究等。同時(shí)，也應(yīng)考慮受試物非臨床特性與相關(guān)的文獻(xiàn)資料、同類產(chǎn)品的特性比較。
此外，M2.4 非臨床研究綜述的撰寫過程中，還需特別關(guān)注申報(bào)背景，結(jié)合臨床試驗(yàn)注冊申請(qǐng)前（Pre Investigational New Drug，Pre-IND）或上市注冊申請(qǐng)前（Pre New Drug Application，Pre-NDA）溝通交流的關(guān)注點(diǎn)著重闡釋。針對(duì)新增適應(yīng)癥的情況、協(xié)同發(fā)揮藥效的聯(lián)合用藥等，需要在綜述資料中清晰明確地總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)調(diào)研數(shù)據(jù)，以支持?jǐn)M定的申請(qǐng)事項(xiàng)；在介紹同類藥物研究情況時(shí)，應(yīng)當(dāng)全面總結(jié)非臨床、臨床研究情況，臨床研究重點(diǎn)總結(jié)毒性風(fēng)險(xiǎn)暴露情況；若涉及全新靶點(diǎn)，需要提供靶點(diǎn)基礎(chǔ)研究信息，突出立項(xiàng)及可行性分析。
3.2.2 M2.6 非臨床研究文字和列表總結(jié)
非臨床研究文字和列表總結(jié)的主要目的應(yīng)該是提供非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的全面真實(shí)概覽，主要包括對(duì)非臨床藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果的逐項(xiàng)總結(jié)，包含不同試驗(yàn)和不同動(dòng)物種屬的信息。各部分應(yīng)當(dāng)對(duì)每一項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行全面的描述，其中受試物信息應(yīng)當(dāng)在M2.6 項(xiàng)下列明，可任意選擇采用文字描述或列表描述。對(duì)于體外試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述試驗(yàn)體系、試驗(yàn)分組、試驗(yàn)條件、給藥劑量、檢測方法及指標(biāo)等，保證試驗(yàn)結(jié)果完整性并對(duì)結(jié)果進(jìn)行討論（如有必要），總結(jié)試驗(yàn)結(jié)論。對(duì)于體內(nèi)試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述試驗(yàn)動(dòng)物品系、數(shù)量，分組情況、給藥情況（劑量、頻率及周期等），觀察及檢測指標(biāo)（包括檢測時(shí)間點(diǎn)等），結(jié)果部分應(yīng)當(dāng)分指標(biāo)描述結(jié)果（如動(dòng)物死亡情況、一般臨床觀察、體重及攝食、血液學(xué)、血生化、血凝、安全藥理學(xué)指標(biāo)、器官重量、大體剖檢、組織學(xué)檢查、免疫原性及毒代參數(shù)等），各指標(biāo)應(yīng)當(dāng)完整描述藥效或毒性表現(xiàn)形式、發(fā)生情況（發(fā)生率、程度等）及劑量相關(guān)性等信息；值得關(guān)注的是，關(guān)鍵的藥效學(xué)指標(biāo)、毒性指標(biāo)應(yīng)當(dāng)在列表中清晰列明。此外，在藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及毒理學(xué)各部分文字總結(jié)結(jié)尾，應(yīng)當(dāng)有一個(gè)小結(jié)，小結(jié)部分應(yīng)與M2.4 部分相呼應(yīng)。
非臨床列表總結(jié)部分應(yīng)對(duì)已開展的試驗(yàn)進(jìn)行列表總結(jié)，可采用同類、多個(gè)試驗(yàn)對(duì)照列表的方式，需列明試驗(yàn)信息（包括受試物信息、試驗(yàn)單位，研究起止日期，試驗(yàn)體系，劑量，研究周期，檢測指標(biāo)，結(jié)果數(shù)據(jù)等）。其中，關(guān)鍵的藥效指標(biāo)、藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)及毒代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)需要單獨(dú)呈現(xiàn)，以藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)列表形式為例，建議將劑量/ 組別、給藥天數(shù)及動(dòng)物性別等信息列為縱坐標(biāo)，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)列為橫坐標(biāo)。
3.2.3 M4 非臨床試驗(yàn)報(bào)告
非臨床試驗(yàn)報(bào)告主要是明確提交已獲得的非臨床數(shù)據(jù)應(yīng)采用的格式，該部分主要包括非臨床有效性研究、非臨床藥動(dòng)學(xué)研究及非臨床安全性研究，應(yīng)當(dāng)將每一項(xiàng)試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)以獨(dú)立報(bào)告的形式呈現(xiàn)出來。通常一項(xiàng)完整的非臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)開展信息（試驗(yàn)單位、試驗(yàn)時(shí)間、主要研究者或機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人簽字、研究單位蓋章等）、試驗(yàn)信息（摘要、受試物、動(dòng)物、試驗(yàn)操作、檢測指標(biāo)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)討論等）及附件信息（試驗(yàn)分報(bào)告、個(gè)體數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表格、參考文獻(xiàn)等）。
目前，由于非臨床安全性研究為非臨床研究的核心部分，需要遵從GLP[12] 的監(jiān)管要求，即確?？偨Y(jié)報(bào)告真實(shí)、完整地反映了原始數(shù)據(jù)，并在總結(jié)報(bào)告中簽署姓名和日期；確保試驗(yàn)方案、總結(jié)報(bào)告、原始數(shù)據(jù)、標(biāo)本、受試物或者對(duì)照品的留樣樣品等所有與研究相關(guān)的材料完整地歸檔保存。因此非臨床安全性研究數(shù)據(jù)規(guī)范性相對(duì)較好，而非臨床有效性及藥動(dòng)學(xué)研究無明確的研究規(guī)范性要求，存在明顯的規(guī)范性較差的問題。在審評(píng)中，常見的規(guī)范性問題包括試驗(yàn)報(bào)告無研究者簽字、無研究開展時(shí)間，研究報(bào)告不提供個(gè)體數(shù)據(jù)，研究結(jié)果與研究結(jié)論不對(duì)應(yīng)，僅有試驗(yàn)藥物代號(hào)而不說明與供試品的關(guān)系等。其中，非臨床有效性研究是規(guī)范性最差的部分，該部分雖無GLP要求，但是并非監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)非臨床藥效學(xué)研究的要求低，而是鼓勵(lì)研究者采用更豐富的研究手段充分闡明品種的藥效特征及藥效機(jī)制。
此外，M4 部分還應(yīng)再提供一份報(bào)告目錄，列出所有已完成的非臨床試驗(yàn)報(bào)告，并說明各項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告在CTD 中的位置；在相應(yīng)的報(bào)告位置，還可以補(bǔ)充說明后續(xù)臨床試驗(yàn)期間的非臨床研究計(jì)劃信息；個(gè)體動(dòng)物數(shù)據(jù)應(yīng)放在試驗(yàn)報(bào)告中的適當(dāng)位置或作為試驗(yàn)報(bào)告的附錄呈現(xiàn)。
3.3 非臨床研究資料撰寫的其他關(guān)注點(diǎn)
3.3.1 外文資料翻譯
當(dāng)申請(qǐng)人為境外申請(qǐng)人，或非臨床研究資料均為外文撰寫，需要將外文資料完整準(zhǔn)確地翻譯為中文資料。2007 年版《藥品注冊管理辦法》附件2 中曾對(duì)進(jìn)口化學(xué)藥品申報(bào)資料進(jìn)行明確要求：全部申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，其他文種的資料可附后作為參考，中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。現(xiàn)行的注冊管理相關(guān)規(guī)定中尚未專門針對(duì)藥物非臨床研究報(bào)告的翻譯出臺(tái)相關(guān)規(guī)定文件，但不可否認(rèn)的是，非臨床研究申報(bào)資料的翻譯質(zhì)量將直接影響藥物的整體評(píng)價(jià)。
隨著國外企業(yè)境內(nèi)申報(bào)不斷增多，非臨床研究資料翻譯質(zhì)量較低的問題也日益凸顯，大多表現(xiàn)在M2.4 和（或）M2.6 部分綜述資料缺項(xiàng)、報(bào)告翻譯不全（如僅翻譯簡單摘要）、翻譯錯(cuò)誤或無邏輯性、個(gè)體試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失或附件信息缺失等。非臨床研究資料翻譯質(zhì)量差，這種申報(bào)資料既不符合現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》的要求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也無法對(duì)相關(guān)品種開展全面評(píng)價(jià)，嚴(yán)重影響藥品審評(píng)效率，存在退審風(fēng)險(xiǎn)。
針對(duì)境外藥企申報(bào)的項(xiàng)目，非臨床研究試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照監(jiān)管要求進(jìn)行翻譯和整理，保證申報(bào)資料質(zhì)量。比如，根據(jù)《藥品管理法》等法律法規(guī)及相關(guān)藥品申報(bào)資料要求提供完整、真實(shí)的研究數(shù)據(jù)，按照《M4: 人用藥物注冊申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》格式編號(hào)及項(xiàng)目順序整理并提交申報(bào)資料，避免出現(xiàn)缺項(xiàng)情況；原則上申報(bào)資料的總結(jié)報(bào)告應(yīng)當(dāng)使用中文并附全部原文資料，中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。中文翻譯應(yīng)當(dāng)確保“真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性”，同時(shí)翻譯稿應(yīng)當(dāng)符合漢語的語言習(xí)慣， 這就需要在翻譯流程中增加由專業(yè)人士進(jìn)行的校核與質(zhì)量評(píng)估等流程。值得關(guān)注的是， 藥物非臨床安全性研究是新藥藥理毒理研究的重要內(nèi)容，也是藥理毒理學(xué)專業(yè)評(píng)價(jià)的重中之重， 相關(guān)翻譯的要求可以借鑒FDA 發(fā)布的《問答（草案）》相關(guān)要求。
3.3.2 其他相關(guān)專業(yè)信息的可獲得性
藥物的非臨床評(píng)價(jià)不是孤立的，需要結(jié)合藥學(xué)研究、臨床研究進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。
藥學(xué)研究數(shù)據(jù)決定物質(zhì)基礎(chǔ)，藥物的分子結(jié)構(gòu)特征等信息與其有效性和安全性息息相關(guān)。因此，需要在非臨床綜述中合理地提及藥物關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)信息，以及具有同類結(jié)構(gòu)的藥物可能具有的有效性及安全性風(fēng)險(xiǎn)。
非臨床藥效學(xué)方面，應(yīng)當(dāng)結(jié)合擬定適應(yīng)癥的疾病病理生理機(jī)制論述所開展藥效學(xué)研究的意義，非臨床有效性指標(biāo)的設(shè)置也需結(jié)合臨床藥效指標(biāo)進(jìn)行設(shè)置，因此在每項(xiàng)藥效學(xué)試驗(yàn)的摘要或前言部分應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)的背景知識(shí)信息，以更好地理解試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路。非臨床安全性方面，需要關(guān)注受試物的質(zhì)量屬性特征，確定非臨床與臨床擬用樣品的相關(guān)性信息，只有在非臨床研究中采用具有代表性的受試物樣品，才能更全面地評(píng)價(jià)其在臨床試驗(yàn)中潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，每項(xiàng)非臨床安全性研究都應(yīng)當(dāng)提供全面的受試物信息，同時(shí)在非臨床綜述部分應(yīng)當(dāng)對(duì)受試物代表性進(jìn)行說明。非臨床安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及毒性特征需要支持?jǐn)M定的臨床試驗(yàn)方案，包括臨床試驗(yàn)周期支持性（符合ICH M3 的要求）、臨床給藥頻率的支持性及受試者人群的支持性等。因此，非臨床研究對(duì)臨床試驗(yàn)方案的支持性論述應(yīng)當(dāng)在非臨床綜述章節(jié)進(jìn)行必要的論述。此外， 人體首次（first in human，F(xiàn)IH）安全起始劑量的擬定需要結(jié)合多專業(yè)研究信息綜合評(píng)價(jià)，包括非臨床安全性信息、靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)及活性特點(diǎn)、現(xiàn)有同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)或上市獲批劑量數(shù)據(jù)等。因此，需要在非臨床綜述中將詳細(xì)的FIH 安全起始劑量擬定過程進(jìn)行論述。
4、 總結(jié)與展望
美國FDA 發(fā)布的《問答（草案）》體現(xiàn)出先進(jìn)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于非臨床申報(bào)資料質(zhì)量要求的不斷規(guī)范，對(duì)我國新藥非臨床研究監(jiān)管具有重要的借鑒意義。近年來，隨著國內(nèi)藥品審評(píng)審批制度改革的不斷深入，國內(nèi)藥品注冊監(jiān)管不斷高效化、規(guī)范化，也推動(dòng)著生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在著力提升審評(píng)效率，但效率的提升受多方面因素的影響，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)和申辦方共同努力。
申請(qǐng)人是藥品注冊申報(bào)資料的主體責(zé)任人，申報(bào)資料的質(zhì)量直接影響著審評(píng)審批效率。以非臨床資料為例，藥物非臨床評(píng)價(jià)是支撐藥品創(chuàng)新的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，高質(zhì)量的非臨床申報(bào)資料需要具備完整的試驗(yàn)報(bào)告、邏輯規(guī)范的綜述報(bào)告、科學(xué)的多學(xué)科綜合分析討論，才能為高效率非臨床專業(yè)評(píng)價(jià)提供參考。
為了不斷提升申報(bào)資料質(zhì)量，國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)也采取了多種措施。例如，在Pre-IND 或Pre-NDA溝通交流期間，建議申請(qǐng)人盡可能提交全面的申報(bào)資料，以期在正式申報(bào)前不僅解決申請(qǐng)人提出的專業(yè)問題，也將申報(bào)資料規(guī)范性、完整性等問題一并提醒申請(qǐng)人完善。目前，CDE 也在嘗試通過公開審評(píng)報(bào)告模板、提交自評(píng)估報(bào)告等方式細(xì)化申報(bào)資料要求。后續(xù)，隨著藥品申報(bào)eCTD 在我國全面實(shí)施，也將從技術(shù)層面大幅提升藥品注冊申報(bào)資料質(zhì)量。
引用本文
李崢，尹茂山，王寅，尹華靜，吳爽，于冰，王慶利＊.從非臨床研究報(bào)告翻譯問題引發(fā)的對(duì)藥品申報(bào)資料質(zhì)量的相關(guān)思考[J].中國食品藥品監(jiān)管.2024.12（251）：46-55.
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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