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問題:中間體1過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，中間體1中檢測大約有0.5%，在中間體2檢測0.01%。合成不做加標(biāo)試驗(yàn)，在中間體1中當(dāng)未知雜質(zhì)，在中間體2中控制0.1%以下。這種控制策略是否可以？

答：可以嘗試兩種控制策略：

1.中間體1中控制該雜質(zhì)為特定雜質(zhì)，限度0.5%，如果該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)已確認(rèn)，評估是否有DNA反應(yīng)活性，中間2中設(shè)為未知單雜(默認(rèn)該雜質(zhì)是在中間體2工藝中清除；如是轉(zhuǎn)化且會殘留，那中間體2還得研究轉(zhuǎn)化雜質(zhì))。

2.中間體2控制(0.1%)，前提中間體1中未知單雜限度包含該雜質(zhì)。

策略2存在中間體1中未知單雜限度過高，CDE不一定認(rèn)可，但可根據(jù)中間體2該雜質(zhì)的殘留數(shù)據(jù)和該雜質(zhì)的DNA反應(yīng)活性說明支持性理由，其最終不影響原料藥的雜質(zhì)譜。

首推策略1，策略2也可被接受。

IND相關(guān)問題

問題1:臨床期間變更申辦方，只需要在系統(tǒng)上提交一個(gè)申請就行不？

答：臨床期間不能真正意義上的變更申辦方，僅能進(jìn)行登記系統(tǒng)操作的一個(gè)變更。申辦方還是要合并臨床方案、藥學(xué)等提交了補(bǔ)充申請拿到批件才算是完成了變更。

問題2:吸入制劑的吸入特性限度是根據(jù)什么規(guī)則制定的？ 穩(wěn)定性6月數(shù)據(jù)的均值加減3SD嗎？ 另外改良新藥申報(bào)時(shí)比如三月申報(bào)時(shí)也要定吸入特性限度不？吸入特性未包含在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。

答：參考藥效的給藥劑量，結(jié)合制劑樣品已累計(jì)的微細(xì)粒子劑量數(shù)據(jù)和遞送總量的上下限來制定限度，新藥可暫不限定每一層級的限度；穩(wěn)定性做常規(guī)的關(guān)鍵點(diǎn)就行。不建議遞送速率定標(biāo)準(zhǔn)，遞送速率的偏差會比較大，且受霧化器的影響很大，同廠家不同批次的霧化器都可能有差異，吸入給藥的劑量更多是結(jié)合FPF和遞送總量來計(jì)；當(dāng)然，如果你的品種對起效時(shí)間有要求，那是需要考慮遞送速率的標(biāo)準(zhǔn)。

問題3:一個(gè)輔料，藥典標(biāo)準(zhǔn)測粒度和粒度分布用的是粒度分布儀，我們沒有這儀器，是應(yīng)該刪掉這個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目不做還是用別的方法測或者是委檢？

答：正常生產(chǎn)應(yīng)該委托不是批批檢驗(yàn)，也得定期檢驗(yàn)一下，研發(fā)可用原廠COA。

問題4：現(xiàn)在提交公文需要網(wǎng)上預(yù)約嗎？

答：有些提交了電子的，還需要再提交紙質(zhì)的，待CDE要求和通知。

問題5:一個(gè)藥品有兩個(gè)規(guī)格，處方比例相似且PK呈線性，認(rèn)為可以做大免小，如果報(bào)IND的話，需要每個(gè)規(guī)格都申請臨床么，還是報(bào)一個(gè)就可以？

答：3類藥物申報(bào)，兩個(gè)規(guī)格，認(rèn)為小規(guī)格可免。IND只報(bào)需要做臨床的那個(gè)規(guī)格，NDA的時(shí)候都報(bào)，寫上小規(guī)格的豁免依據(jù)。

問題6:報(bào)美國IND，化藥資料中需要提交CTD資料的3.2.A部分嗎？

答：不需要。

問題7:網(wǎng)絡(luò)傳輸方式新注冊申請受理后，如有補(bǔ)正的話，是不是要交兩個(gè)光盤，第一次申報(bào)的一個(gè)補(bǔ)正的一個(gè)。

答：是的。

問題8:申請表中的包裝廠是不是指初級包裝廠？不用考慮次級包裝廠？

答：是的。

問題9:液相色譜中有關(guān)物質(zhì)波長選擇，一般怎么考慮？

答：新藥是一步一步從頭做的，每一步反應(yīng)中間體的波長最大吸收可能都不一樣，先從建立每一步反應(yīng)的波長開始，然后找出每一步產(chǎn)物和主要雜質(zhì)的共有波長，這樣幾步反應(yīng)下來，肯定有很難除去的特定雜質(zhì)，那么重點(diǎn)關(guān)注這個(gè)雜質(zhì)響應(yīng)高的波長，如果得到該雜質(zhì)的對照品，進(jìn)行全波長掃描，結(jié)合每王步中間體和最終產(chǎn)品的紫個(gè)掃描圖，找出最佳的檢測波長，主要是要以主要幾個(gè)特定雜質(zhì)響應(yīng)強(qiáng)的波長為主。

問題10:現(xiàn)在境內(nèi)制劑，是否可以使用未登記的境內(nèi)原料藥？就是原料資料放在制劑申報(bào)資料中，原料藥不要登記號？

答：受理過不了。

問題11:輔料當(dāng)時(shí)統(tǒng)一導(dǎo)入平臺的品種（I狀態(tài)），現(xiàn)在啟動了和制劑的關(guān)聯(lián)審評，CDE老師讓通過電子提交補(bǔ)充資料，電子提交的通道在哪里？

答：使用Ukey登錄一下原輔包審評意見。

問題12:進(jìn)口原料藥前置注冊檢驗(yàn)，是在中檢院檢測還是在口岸所檢測呢？

答：向中檢院申請，分配口岸所。

問題13:中國藥典上的產(chǎn)品存儲條件是強(qiáng)制要求一致的嗎？比如原料藥中國藥典上大部分都是密封保存，實(shí)際密閉保存就足夠穩(wěn)定了。

答：CDE批準(zhǔn)前會要求你們與中國藥典保持一致。

問題14:輔料的技術(shù)資料隨制劑一起提交審評的話，輔料的技術(shù)資料應(yīng)該放在CTD格式資料的什么位置？

答：32P4。新輔料詳細(xì)研究資料在32A。

問題15:原料藥CDE登記包裝規(guī)格，是需要每種包裝規(guī)格都要做穩(wěn)定性嗎？

答：不同包裝形式分別做，裝量沒必要。

NDA相關(guān)問題

問題16:說明書、標(biāo)簽核準(zhǔn)完畢電子提交終版后，CDE會或者NMPA還會對內(nèi)容進(jìn)行修改嗎？

答：如果CDE說是最終版，理論上不會有修改了。

問題17:原大規(guī)格NDA獲批后，擬增加小規(guī)格的補(bǔ)充申請，采用處方等比的策略豁免臨床，參照上市后變更溶出問答指導(dǎo)原則，需要對比標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)和常規(guī)介質(zhì)的溶出，因?yàn)榇笠?guī)格溶出有堆積，溶出方法采用的槳法75rpm,請問小規(guī)格對比溶出時(shí)是用50rpm還是75rpm？指導(dǎo)原則建議用50rpm或者籃法100rpm，但是這兩種方法大規(guī)格溶出都有堆積，大小規(guī)格溶出會不相似。

答：如原有溶出方法不適用，需要進(jìn)行開發(fā)，待適用再進(jìn)行對比。

問題18:中間體1過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，中間體1中檢測大約有0.5%，在中間體2檢測0.01%。合成不做加標(biāo)試驗(yàn)，在中間體1中當(dāng)未知雜質(zhì)，在中間體2中控制0.1%以下。這種控制策略是否可以？

答：兩種控制策略：

1.中間體1中控制該雜質(zhì)為特定雜質(zhì)，限度0.5%，如果該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)都確認(rèn)了，評估是否有DNA反應(yīng)活性，中間2中設(shè)為未知單雜(默認(rèn)該雜質(zhì)是在中間體2工藝中清除；如是轉(zhuǎn)化且會殘留，那中間體2還得研究轉(zhuǎn)化雜質(zhì))。

2.中間體2控制(0.1%)，前提中間體1中未知單雜限度包含該雜質(zhì)。策略2存在放大中間體1中其他未知單雜限度，CDE不一定認(rèn)可。所以策略1更加合適。

問題19:如果附條件上市的產(chǎn)品，所附條件有的可能不能如期完成（不是關(guān)鍵項(xiàng)目），是不是必須要跟CDE提前提交溝通交流？還是采取其他措施？

答：需要與CDE溝通或者公文交流，說明理由，待同意方不影響產(chǎn)品的上市銷售。

問題20:請問原料藥的起始物料可以備案嗎？如果能備案的話，怎么樣能狀態(tài)變?yōu)锳呢？

答：?起始物料如果是要用活性成分，可以登記備案，流程和原料藥一樣。

問題21:制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥是沒有單獨(dú)審評的，合并在制劑產(chǎn)品中遞交的；對于進(jìn)口制劑而言，當(dāng)制劑產(chǎn)品進(jìn)行再注冊的時(shí)候，是不是也需要繳納原料藥的再注冊費(fèi)用?。?/span>

答：這個(gè)要看制劑的歷史，不久前就有個(gè)客戶的進(jìn)口制劑再注冊被CDE補(bǔ)正要求刪去原料藥相關(guān)內(nèi)容，重新遞交。進(jìn)口制劑在國外生產(chǎn)，所用的原料藥就算沒有在國內(nèi)登記也不會影響你的再注冊的。

問題22:若藥品批件中留了作業(yè)，需報(bào)補(bǔ)充申請。那完成這個(gè)作業(yè)之前，能申請這個(gè)品種的上市前GMP符合性檢查嗎？

答：我們咨詢當(dāng)?shù)貙徳u中心，說的是看留的什么作業(yè)，需要評估是否影響GMP檢查，可以將批件給發(fā)給他們，確認(rèn)影不影響GMP符合性檢查，不影響就不用等補(bǔ)充申請完成就可以開展GMP。

問題23:一個(gè)原料藥，目前沒有載入任何藥典。國內(nèi)有已獲批的供應(yīng)商，我們的生產(chǎn)工藝與目前已獲批的生產(chǎn)商不同，想問一下，我們必須遵循該生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？生產(chǎn)工藝不同，是否有靈活性可言呢？

答：原則上可以參考已獲批的品種，但仿制產(chǎn)品不再是仿標(biāo)準(zhǔn)，而是工藝和質(zhì)量穩(wěn)定可靠。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立參考ICHQ6A或者CDE在2013年發(fā)布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立指南要求分別建立。原則上建立的標(biāo)準(zhǔn)不低于已獲批產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，如不能做過，需要有詳細(xì)的研究和理由?？偟膩碚f，建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要符合法規(guī)要求，并不低于已獲批產(chǎn)品的質(zhì)量。