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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-01-20 19:30
為了詳細(xì)了解灌裝充氮系統(tǒng)的性能，優(yōu)化系統(tǒng)控制參數(shù)，本文借助計算流體動力學(xué)技術(shù)研究手段，對某制藥產(chǎn)線西林瓶灌裝充氮系統(tǒng)進行模擬分析，分別分析了前后充氮裝置的充氮效果，及不同充氮工位處西林瓶內(nèi)氮氣的溢出狀態(tài)，得出的結(jié)論是此系統(tǒng)可滿足的最大頂空殘氧量為 3.78%。此分析方法可為灌裝充氮系統(tǒng)的設(shè)計及性能驗證提供借鑒。
目前，為滿足不同患者的用藥需求，市場上存在各種包裝形式的注射劑產(chǎn)品，常見的有西林瓶、安瓿瓶和卡式瓶。然而，這些藥品中存在許多原料藥和非活性成分，對氧氣有極高的敏感性，容易被氧化變質(zhì)，影響藥品的療效和有效期，從而對患者的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅 [1]。因此，為了降低藥品被氧化的風(fēng)險，制藥企業(yè)在工業(yè)生產(chǎn)，尤其在灌裝工藝過程中，一般采用惰性氣體置換氧氣的方式，來創(chuàng)造無氧環(huán)境。充氮系統(tǒng)由于氮氣很難與其他元素反應(yīng)，且“資源”豐富（空氣中氮氣含量占 78%）的特點，在藥品制造工藝中被廣泛采用。充氮工藝能有效抑制以氧氣為底物的氧化反應(yīng)，而氮氣保護的效果則取決于反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)殘留氧氣的濃度，即頂空殘氧量。市場上常見的西林瓶灌裝生產(chǎn)線，頂空殘氧量通常要求在 2% ～ 4%[2]。
近年來，計算流體動力學(xué)（CFD）技術(shù)在制藥裝備產(chǎn)品關(guān)鍵部件的設(shè)計開發(fā)過程中得到了廣泛的應(yīng)用。通過CFD 仿真計算結(jié)果，可以較準(zhǔn)確、快速并直觀地獲得一些關(guān)鍵的設(shè)備工作參數(shù)，進而可以有效地了解設(shè)備的工作性能，提高產(chǎn)品開發(fā)效率和開發(fā)質(zhì)量。
1、充氮系統(tǒng)簡述
圖 1 為某制藥產(chǎn)線西林瓶無菌灌裝設(shè)備三維模型，此設(shè)備包含前、后兩個充氮裝置，即灌裝前充氮和灌裝后充氮，如圖 2 所示，其中灌裝前充氮采用針頭充氮的充氮形式，灌裝后充氮采用針頭充氮與氮幕結(jié)合的充氮形式。詳細(xì)的充氮步驟如下：西林瓶進入灌裝工位前，針頭充氮裝置向西林瓶內(nèi)充注氮氣，然后進行無菌灌裝，即完成灌裝前的充氮；灌裝完成后，對西林瓶內(nèi)未被灌裝的殘留頂部空間（頂空）進行針頭充氮氮氣吹掃，然后進行壓塞，壓塞過程中通過氮幕保證膠塞“凹槽”內(nèi)及過程中的氮氣環(huán)境，最終確保氮氣被密封在容器內(nèi)，這個過程是灌裝后充氮。
圖1 西林瓶無菌灌裝設(shè)備模型
圖2 充氮系統(tǒng)示意圖
2、模型描述
2.1數(shù)學(xué)模型
（1）質(zhì)量及動量守恒方程
整個分析模型遵從質(zhì)量守恒與動量守恒，即單位時間系統(tǒng)內(nèi)的總凈流出質(zhì)量與流入質(zhì)量相等，數(shù)學(xué)表達(dá)式可表示為：
其中，ρ為密度，kg/m3；u、ν 和w 為速度矢量在 x、y 和 z 三個方向上的分量，m/s ；t 為時間，s。
同時，將整個系統(tǒng)看作由各個微元體組成，每個微元體中流體的動量隨時間的變化率等于作用在微元體上的各種外力之和，即流體在x、y、z 三個坐標(biāo)軸方向上的動量守恒方程為：
其中，ρ 為密度，kg/m3；t 為時間，s；u 是速度矢量，m/s ；p 是流體微元體上的壓力，N ；μ 是動力黏度，N · s/m2 ；Su 是源項；i 為x，y，z。
（2）組分輸運模型
組分輸運模型可描述多組分氣體間擴散、漂移和對流運動的微分方程模型，本文定義純氮氣和空氣的多組分。它可以考慮氣體在不同狀態(tài)下的輸運行為，并與其他流體性質(zhì)（速度、溫度和密度）相互作用。通常，組分輸運模型是建立在質(zhì)量守恒和動量守恒基礎(chǔ)之上，通過假設(shè)氣體質(zhì)量分?jǐn)?shù)的變化來描述輸運過程，從而在特定邊界條件下求解出混合氣體中特定氣體的分布和濃度 [3]。常規(guī)的輸運方程表達(dá)式如下：
其中，t 為時間，s ；V 為體積，m3 ；а 為面積矢量，m2 ；i 為組分指數(shù)；ρ 為總體密度，kg/m3 ；ν 是速度，m/s ；ut為湍流動力粘度；σt 為湍流施密特數(shù)；SYi為指定區(qū)域源項；Ji為層流擴散通量。
（3）湍流模型
根據(jù)無菌灌裝隔離器內(nèi)氣流的實際運動情況，選擇標(biāo)準(zhǔn) k-ε 湍流模型進行仿真計算。此模型是一種基于湍流動能k 及其耗散率ε 的模型傳輸方程的模型，k 和ε 通過以下輸運方程獲得：
式中，Gk 為由于平均速度梯度產(chǎn)生的湍流動能生成項；Gb 為浮力引起的湍流動能生成項；YM 表示可壓縮湍流中脈動膨脹對總耗散率的貢獻(xiàn)；C1ε、C2ε 和C3ε 為常數(shù)；σk 和σε 分別是k 和ε 的湍流普朗特數(shù)；Sk 和Sε 為用戶定義的源項。
2.2網(wǎng)格模型
網(wǎng)格模型是 CFD 仿真模擬與分析的載體，其質(zhì)量直接影響 CFD 的計算精度和計算效率。網(wǎng)格可分為結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化兩大類，結(jié)構(gòu)化網(wǎng)格主要是六面體、多面體網(wǎng)格單元，非結(jié)構(gòu)化網(wǎng)格包括四面體和五面體網(wǎng)格[4]?？紤]到整個無菌灌裝設(shè)備幾何模型十分復(fù)雜，模型采取多面體網(wǎng)格劃分方式，可以大大提高網(wǎng)格劃分質(zhì)量和計算效率。計算模型的總網(wǎng)格數(shù)約為 588 萬，如圖 3 所示。此外，為了提高充氮區(qū)域分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，對前后充氮裝置、充氮針、西林瓶內(nèi)部進行局部網(wǎng)格細(xì)化，細(xì)化后的充氮區(qū)域縱截面（XZ 平面，過西林瓶中心）網(wǎng)格模型見圖 4。
圖3 整體網(wǎng)格模型
圖4 局部細(xì)化網(wǎng)格模型
3、仿真結(jié)果分析
采用三維仿真分析軟件 STAR CCM+對研究對象進行計算分析，計算模型所取的邊界條件為隔離器腔體頂部定義速度入口邊界，流速 0.45 m/s，每組充氮裝置共 4 個充氮針，充氮流量為 80 L/min，充氮系統(tǒng)入口定義流量邊界條件。此設(shè)備針對 10 mL 西林瓶可實現(xiàn) 120 瓶 /min的灌裝需求，裝液量高度為 33 mm（距瓶底）。圖 5 是工位布置示意圖，其中前充氮、灌裝、后充氮、壓塞工位停留時間均為 2 s，灌裝到后充氮工位（即稱重及最小化損失區(qū)域）停留時間為 4 s，基于此工況對整個模型進行瞬態(tài)模擬分析。
圖5 工位布置示意圖
3.1充氮系統(tǒng)性能分析
3.1.1 前后充氮裝置充氮效果分析
圖 6 為前后充氮裝置局部速度分布矢量圖，從矢量圖可以看出，氮氣以較高速度由充氮針進入西林瓶內(nèi)，在瓶底、液面及瓶身的阻擋作用下，氣流在靠近瓶底或液面處產(chǎn)生明顯的渦流，并最終由瓶口流出，從而在短時間內(nèi)達(dá)到將瓶內(nèi)氧氣置換的效果。另外，綜合圖 7、圖8、圖 9 可以得出，充氮持續(xù)約 0.3 s，前后充氮工位瓶中氮氣占比均為 1（紅色），達(dá)到充滿的狀態(tài)，保證了瓶中零殘氧量。另外由瓶內(nèi)氮氣變化曲線可以得出，前期氮氣濃度快速升高，隨著瓶內(nèi)氮氣含量的升高，氮氣濃度變化越來越慢。
圖6 充氮裝置局部速度分布矢量圖
圖 7 不同時刻氮氣濃度分布云圖
圖 8 前充氮工位瓶內(nèi)氮氣濃度變化曲線
圖 9 后充氮工位瓶內(nèi)氮氣濃度變化曲線
3.1.2 不同充氮流量下充氮裝置充氮效果分析
充氮流量對充氮裝置的效果影響明顯，若充氮流量較小，在預(yù)設(shè)的充氮時間下則無法將瓶中氧氣完全置換，反之，如果充氮流量較大，極短時間內(nèi)可達(dá)到效果，剩余充氮時間持續(xù)充氮，也將會造成資源的浪費?；谝陨弦蛩兀瑢Σ煌髁肯拢? L/min、10 L/min、30 L/min）的充氮效果進行分析。圖 10 為 3 L/min充氮流量下的氮氣濃度變化云圖及曲線，在預(yù)設(shè)的充氮時間 2 s 內(nèi)，前充氮工位西林瓶內(nèi)氮氣未達(dá)到充滿的狀態(tài)，體積占比為 95%，而后充氮工位瓶子內(nèi)部由于置換體積較小，約 1.2 s 就可將氧氣全部置換。充氮流量增加到 10 L/min，前、后充氮工位置換瓶內(nèi)氧氣所花費的時間減少，分別為 1.7 s 和 0.5 s。進一步加大充氮流量到 30 L/min，前、后充氮工位置換氧氣所消耗的時間進一步縮短，分別為 0.7 s 和 0.3 s。置換體積越大，氮氣置換氧氣所花費的時間減少的越明顯，因此，工業(yè)生產(chǎn)中，充氮流量的選取應(yīng)綜合考慮預(yù)設(shè)充氮時間、置換體積、西林瓶體積、瓶型等因素，以期得到合理的充氮流量。
圖10 3 L/min 充氮流量下前后充氮工位
圖11 10 L/min 充氮流量下前后充氮工
圖12 30 L/min 充氮流量下前后充氮工位瓶內(nèi)氮氣濃度變化曲線
圖13 不同時刻氮氣濃度分布云圖
3.2氮氣溢出狀態(tài)及頂空殘氧量分析
在充氮完成后壓塞前，由于瓶口處于敞開狀態(tài)，且氮氣存在濃度差，再加上隔離器層流風(fēng)對瓶口周圍氣流狀態(tài)的影響，瓶中已充滿的氮氣會快速溢出到瓶外，從而會出現(xiàn)瓶中氮氣含量降低，氧氣含量升高的風(fēng)險。圖13為0.5 s、2 s、4 s 時刻的氮氣濃度分布云圖，由云圖可知，灌裝工位、停留區(qū)及壓塞工位的瓶中氮氣易溢出，并且越靠近瓶口氮氣溢出的越快，越往下由于瓶內(nèi)氮氣濃度梯度差減小，且外部氣流環(huán)境的影響小，氮氣溢出的越慢，瓶內(nèi)氮氣呈現(xiàn)“下濃上稀”的趨勢。圖14 和圖15 分別為灌裝工位和停留區(qū)瓶內(nèi)氮氣濃度的變化曲線，在前充氮工位充滿氮氣的西林瓶移動到灌裝工位后，在不考慮藥液灌裝時引起瓶內(nèi)氣流紊亂，帶入外界空氣等因素的影響，灌裝 2 s 的時間內(nèi)，4 個瓶中的氮氣快速溢出，靠近前充氮工位的瓶子由于充氮高速氣流的影響，瓶口流速較大，如圖16 所示，內(nèi)部氮氣溢出速度最快，2 s 后的氮氣濃度占比為85%。當(dāng)瓶子移動到停留區(qū)，停留時間4 s，這個時間內(nèi)瓶中氮氣含量會進一步減少，氮氣濃度占比低至 30%，從而說明了后充氮吹掃的必要性。
圖14 灌裝區(qū)瓶內(nèi)氮氣濃度變化曲線
圖15 停留區(qū)瓶內(nèi)氮氣濃度變化曲線
圖16 前充氮、灌裝工位局部速度分布云圖
壓塞工位充氮保護為加塞前一刻對瓶內(nèi)藥液進行氮氣保護、氮氣補充，是殘氧量指標(biāo)的最后一環(huán)，也是最為關(guān)鍵的一環(huán)。通過排式氮幕結(jié)構(gòu)為加塞膠塞過程提供氮氣環(huán)境，同時防止瓶內(nèi)氮氣快速溢出。圖 17 為壓塞工位瓶內(nèi)氮氣濃度變化曲線，由圖可知，在極短時間內(nèi)，瓶內(nèi)氮氣會有少量溢出，在氮幕的作用下，對瓶內(nèi)氮氣進行快速補充，氮氣濃度升高，其中，靠近后充氮工位的兩個西林瓶瓶內(nèi)氮氣濃度升高的較快，遠(yuǎn)離此工位的瓶子內(nèi)部氮氣濃度升高較慢，2 s 后，壓塞工位西林瓶瓶內(nèi)氮氣最大濃度 93%，最小為 82%，也就是說空氣占比約 7% 和 18%，考慮到氮氣濃度越低藥液被氧化的風(fēng)險越高，以遠(yuǎn)離后充氮工位的西林瓶頂空殘氧量作為分析依據(jù)，眾所周知空氣中存在21% 的氧含量，在不考慮藥液中溶解氧的影響下，可知此充氮系統(tǒng)可滿足的最大頂空殘氧量約為 3.78%。
圖17 壓塞工位瓶內(nèi)氮氣濃度變化曲線
4、結(jié) 論
本文基于計算流體動力學(xué)技術(shù)對西林瓶灌裝充氮系統(tǒng)進行模擬分析，依據(jù)分析結(jié)果可得出以下結(jié)論：
（1）計算流體動力學(xué)技術(shù)可方便、準(zhǔn)確、直觀快速地掌握西林瓶灌裝過程中內(nèi)部氮氣及氧氣含量的變化，為藥品品質(zhì)及保質(zhì)期的延長提供有效合理的數(shù)據(jù)支持；
（2）充氮裝置的充氮及保護效果受瓶型、灌裝量、灌裝生產(chǎn)速度、充氮流量等因素的影響，實際生產(chǎn)中應(yīng)綜合考慮以上因素；
（3）此西林瓶灌裝充氮系統(tǒng)可實現(xiàn)的最大頂空殘氧量為 3.78%，滿足2% ～ 4% 的要求。
參考文獻(xiàn)
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[2] Shengyi.淺聊西林瓶灌裝充氮保護. https: //pharm.jgvogel.cn/c/1314/1314865.shtml: 202307.
[3] 王福軍 . 計算流體動力學(xué)分析 [M]. 北京 : 清華大學(xué)出版社，2004: 115-118.
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本文作者王志剛，東富龍科技集團股份有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)。
來源：制藥工藝與裝備
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