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美國 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）在最新一期的科學聚焦中介紹了使用致癌效力分類方法（Carcinogenic Potency Categorization Approach，CPCA）來確定藥品中 N-亞硝胺雜質(zhì)的推薦可接受限度。

2024 年 8 月發(fā)布的最新修訂版《亞硝胺雜質(zhì)》指南更好地整合了 N-亞硝胺雜質(zhì)的整體評估和處理，這也與 2023 年 8 月發(fā)布的《亞硝胺藥物成分相關雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限度》指南保持一致。FDA 利用 CDER 科學聚焦來介紹新型亞硝胺可接受攝入量限度的必要性，以及指南中推薦的方法是如何制定的。

NDSRI 是一組 N-亞硝胺雜質(zhì)，與許多藥品中使用的藥物成分具有結構關系。N-亞硝胺作為一組分子具有潛在致癌性，因此藥品中存在 N-亞硝胺雜質(zhì)會對使用該藥物的患者構成潛在的癌癥風險。申請人必須對藥品的這種風險進行充分評估，對藥品中可能形成的 N-亞硝胺雜質(zhì)進行一定程度的接受或拒絕，以了解產(chǎn)品是否安全，或者是否必須進行更改以使產(chǎn)品對患者繼續(xù)使用是安全的。

由于 NDSRI 與許多藥物物質(zhì)具有結構關系，因此人們對它們知之甚少，包括幾乎沒有安全數(shù)據(jù)可用于設定可接受的攝入量限度。亞硝胺雜質(zhì)評估還導致發(fā)現(xiàn)了其它新型亞硝胺雜質(zhì)，這些雜質(zhì)幾乎沒有或根本沒有安全數(shù)據(jù)。人們嘗試推導一種結構-活性關系方法來識別具有已知安全數(shù)據(jù)的替代化合物以評估新型雜質(zhì)，但對可接受的替代物的解釋有很多種，這也導致對可接受攝入量限度的看法不同。FDA 和其它國際監(jiān)管機構通過制定致癌效力分類方法 (CPCA) 解決這一難題。

CPCA 方法使用亞硝胺雜質(zhì)的化學結構，通過分配給反映致癌風險的5個預測效力類別中的1個來推薦可攝入量限度。CPCA 是基于代謝活化的 α-羥基化機制是許多亞硝胺觀察到的強致癌反應的原因的知識。因此，應考慮亞硝胺中 α-氫的數(shù)量和分布以及其它活化和滅活特征（分別與致癌力增加或降低相關的分子亞結構）。

根據(jù) FDA 的描述，CPCA 是使用一組 81 種亞硝胺雜質(zhì)作為訓練集開發(fā)的，其中識別了分子的激活和失活特征，然后分配了一個評分方案，用于將它們分為五個效力類別，并使用訓練集的現(xiàn)有安全數(shù)據(jù)為每個類別分配可接受的攝入量限值。然后，可以根據(jù)雜質(zhì)中存在的結構模式將未知雜質(zhì)與同一組激活或失活特征進行比較，以將其歸入使用訓練集定義的五個類別之一?！禢DSRI 的推薦可接受攝入量限度》指南中提供了方法流程圖（見下圖）。申請人可以查看 N-亞硝胺雜質(zhì)中存在的每個結構特征，以將雜質(zhì)歸入五個類別之一，并且該類別的可接受攝入量限值便可作為該 N-亞硝胺雜質(zhì)的限度。

預測亞硝胺結構的致癌效力類別及其相關推薦的可攝入限度的CPCA流程圖。*可攝入限度為18 ng/天或26.5 ng/天，取決于監(jiān)管區(qū)域。

CPCA 考慮了亞硝胺中多種特征的相對活化和滅活效應，并綜合使用這些信息來生成致癌效力預測并推薦可攝入限度，無需專門的軟件即可快速應用。與基于單一對照品確定可攝入限度相比，CPCA 利用的致癌性數(shù)據(jù)更多，并且允許在沒有雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)可用時確定可攝入限度。由于它僅使用一個化學結構，因此可適用于已知和假設的亞硝胺雜質(zhì)。重要的是，它為申請人和生產(chǎn)商提供了一條前進的道路，不需要使用毒理學研究生成特定于化合物的數(shù)據(jù)，這在過去是一個重大限制。

FDA 指出，隨著更多數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，該方法將繼續(xù)完善，但使用 CPCA 應能更有效地評估 N-亞硝胺雜質(zhì)對藥品的影響，并減少對這些雜質(zhì)的可接受攝入量限度的分歧。