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本文依據(jù) ISPE[1]基于風(fēng)險(xiǎn)的校準(zhǔn)管理方法以及中國(guó) GMP 的管理規(guī)定，結(jié)合生物制藥生產(chǎn)過(guò)程中的實(shí)際計(jì)量現(xiàn)狀，對(duì)計(jì)量的基本概念進(jìn)行簡(jiǎn)述，并探討執(zhí)行計(jì)量的必要性及它在企業(yè)中的具體實(shí)施方法。

 

1、計(jì)量的基本概念

計(jì)量是確保單位統(tǒng)一和量值準(zhǔn)確可靠的活動(dòng)。在單位統(tǒng)一方面，計(jì)量要求使用標(biāo)準(zhǔn)的量具和儀器，以保障測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性。在量值傳遞和溯源方面，通過(guò)檢定和校準(zhǔn)受檢量具和儀器設(shè)備，企業(yè)能夠確保測(cè)量結(jié)果的可靠性。

 

檢定的定義是查明和確認(rèn)測(cè)量?jī)x器是否符合法定要求的一系列活動(dòng)，包括檢查、加標(biāo)記或出具檢定證書(shū)等步驟。而校準(zhǔn)則是在規(guī)定條件下進(jìn)行的一組操作，其首要步驟是確定測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)所提供的量值與儀器相應(yīng)示值之間的關(guān)聯(lián)，隨后利用這一信息來(lái)確定如何從示值推導(dǎo)出測(cè)量結(jié)果。其中，測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)提供的量值與儀器的示值均存在一定的測(cè)量不確定度。

 

在整個(gè)計(jì)量過(guò)程中，需要使用標(biāo)準(zhǔn)器對(duì)計(jì)量器具進(jìn)行檢定或校準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)器是企業(yè)內(nèi)部用作對(duì)比或用于建立和維持其他計(jì)量器具準(zhǔn)確度的標(biāo)準(zhǔn)物品。計(jì)量器具是指可以直接或間接測(cè)量被測(cè)對(duì)象量值的裝置、儀器、儀表和量具。

 

計(jì)量器具具備準(zhǔn)確度、精度、量程、接受標(biāo)準(zhǔn)以及不確定度等多種屬性，這些屬性是出具計(jì)量報(bào)告的基礎(chǔ)和判斷依據(jù)。其中，準(zhǔn)確度是指在一定實(shí)驗(yàn)條件下，多次測(cè)量的平均值與真實(shí)值之間的接近程度，通常以誤差來(lái)表示，用于衡量系統(tǒng)誤差的大小。精度則是指被測(cè)量值之間的一致性以及他們與真實(shí)值的接近程度，是精密度與準(zhǔn)確度的綜合體現(xiàn)。量程是指儀器設(shè)備的滿刻度指示或輸出范圍，而不考慮其使用范圍或設(shè)定值。接受標(biāo)準(zhǔn)是指對(duì)于檢定（校準(zhǔn)）結(jié)果，可接受的數(shù)值限度或其他適當(dāng)?shù)臏y(cè)量標(biāo)準(zhǔn)。不確定度則表示由于測(cè)量誤差的存在，對(duì)被測(cè)量值不能確切確定的程度，其值即為各項(xiàng)測(cè)量值與平均值之間的最大偏差。

 

特種設(shè)備，如鍋爐、壓力容器（含氣瓶）、壓力管道、電梯、起重機(jī)械、客運(yùn)索道、大型游樂(lè)設(shè)施和場(chǎng)（廠）內(nèi)專(zhuān)用機(jī)動(dòng)車(chē)輛等，因涉及生命安全且危險(xiǎn)性較大，按照國(guó)家規(guī)定[3]需進(jìn)行定期強(qiáng)制檢定。

 

在生物制藥計(jì)量的生命周期內(nèi)，還存在一定的特殊性。這主要包括測(cè)試和驗(yàn)證，旨在涵蓋沒(méi)有檢定和校準(zhǔn)規(guī)范的情況，通常也是對(duì)設(shè)備性能的一種測(cè)試或驗(yàn)證。測(cè)試是按照測(cè)試方案進(jìn)行的數(shù)據(jù)比對(duì)或分析，通常沒(méi)有特定的接受標(biāo)準(zhǔn)，而是根據(jù)工藝、檢測(cè)或其他要求制定。驗(yàn)證[2]則是按照用戶需求標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行的安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn)，針對(duì)物理、化學(xué)特性進(jìn)行更為全面和深入的數(shù)據(jù)分析，并非僅限于單一部件的校準(zhǔn)或檢定。

 

2、為什么要執(zhí)行計(jì)量

一家企業(yè)，尤其是藥企，在生產(chǎn)過(guò)程中必須遵循良好的生產(chǎn)規(guī)范，確保數(shù)據(jù)的完整性，這主要是為了保障生產(chǎn)出的藥品能夠滿足臨床需求，并最終安全、有效地應(yīng)用于人類(lèi)健康領(lǐng)域。執(zhí)行計(jì)量的主要目的包含但不限于：確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、符合法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)要求、提升產(chǎn)品質(zhì)量、減少成本浪費(fèi)、增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力以及促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新。

 

在生物制藥領(lǐng)域，計(jì)量的適用范圍廣泛，涵蓋了工藝設(shè)備、QC 檢測(cè)[2]、公用系統(tǒng)、EHS 安全附件以及研發(fā)機(jī)構(gòu)等多個(gè)方面。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，只要對(duì)數(shù)據(jù)測(cè)量和計(jì)算有要求，就需要納入計(jì)量管理的范疇。

 

3、如何執(zhí)行計(jì)量

接下來(lái)將從生物制藥企業(yè)計(jì)量的基本流程、方式、可實(shí)施性、不確定性和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。首先需要了解一下計(jì)量的基本流程[1]，具體見(jiàn)圖1。

 

圖1 計(jì)量的基本流程

 

通過(guò)圖1 可以清晰地看到一件計(jì)量器具從采購(gòu)到退役的完整流程。其次，在實(shí)際應(yīng)用中，需要從 3 個(gè)維度來(lái)關(guān)注計(jì)量的方式：一是外部與內(nèi)部，這主要區(qū)分了計(jì)量的實(shí)施方；二是在線與離線，這主要區(qū)分了計(jì)量的地點(diǎn)；三是多點(diǎn)與單點(diǎn)，這主要區(qū)分了計(jì)量的數(shù)據(jù)點(diǎn)。

 

外部計(jì)量通常由有資質(zhì)的第三方或原廠進(jìn)行校準(zhǔn)。其中，有資質(zhì)的第三方主要是指法定計(jì)量檢定機(jī)構(gòu)，而原廠校準(zhǔn)則主要涉及專(zhuān)業(yè)性和保護(hù)性較強(qiáng)的精密儀器或設(shè)備，由制造商或授權(quán)的廠家進(jìn)行。內(nèi)部校準(zhǔn)則是按照法定計(jì)量規(guī)程，選擇適用的合格標(biāo)準(zhǔn)器，撰寫(xiě)內(nèi)部校準(zhǔn)規(guī)程，并填寫(xiě)校準(zhǔn)記錄及出具校準(zhǔn)報(bào)告的一系列活動(dòng)，這些校準(zhǔn)活動(dòng)僅適用于所在企業(yè)，不能用于其他商業(yè)用途。

 

在線計(jì)量是指需要計(jì)量的器具保持在設(shè)備或系統(tǒng)中，包括計(jì)量器具至變送器或 HMI 人機(jī)界面整個(gè)回路的計(jì)量；而離線計(jì)量則是將需要計(jì)量的器具從設(shè)備或系統(tǒng)中拆除，接入其他系統(tǒng)或標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行計(jì)量。

 

多點(diǎn)與單點(diǎn)是計(jì)量過(guò)程中用于區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)的兩種方式。多點(diǎn)計(jì)量通常涵蓋全量程和覆蓋使用范圍兩種類(lèi)型，旨在滿足不同的使用需求。全量程校準(zhǔn)至少應(yīng)包含 3 個(gè)校準(zhǔn)點(diǎn)，分別是約5%、50% 和 100% 的量程點(diǎn)；若數(shù)據(jù)表中有特別說(shuō)明或根據(jù)實(shí)際情況無(wú)法進(jìn)行全量程校準(zhǔn)，則應(yīng)確保校準(zhǔn)范圍覆蓋使用范圍，并進(jìn)行兩點(diǎn)校準(zhǔn)。單點(diǎn)計(jì)量則較為特殊，適用于那些固定安裝且不可拆卸、或因技術(shù)原因無(wú)法滿足使用范圍校準(zhǔn)要求的儀器儀表，此時(shí)應(yīng)盡可能進(jìn)行單點(diǎn)比對(duì)校準(zhǔn)，或在最大可能范圍內(nèi)進(jìn)行比對(duì)校準(zhǔn)。

 

企業(yè)計(jì)量通常具有可實(shí)施性。當(dāng)收到計(jì)量申請(qǐng)時(shí)，無(wú)論是復(fù)雜的設(shè)施設(shè)備、精密的儀器，還是相對(duì)簡(jiǎn)單的儀表，都需要從計(jì)量的需求出發(fā)進(jìn)行評(píng)估，然后制定計(jì)量?jī)?nèi)容。評(píng)估主要從屬性（包含精度、準(zhǔn)確性、量程、使用范圍、接受標(biāo)準(zhǔn)、計(jì)量頻率、計(jì)量范圍）、標(biāo)準(zhǔn)器（適用于內(nèi)部校準(zhǔn)）、方式（外部計(jì)量、內(nèi)部校準(zhǔn)、在線計(jì)量、離線計(jì)量、多點(diǎn)計(jì)量、單點(diǎn)計(jì)量）以及來(lái)源（中國(guó)計(jì)量法規(guī)如 JJG、TSG、GB/T 等 , 以及制造商專(zhuān)屬計(jì)量規(guī)范如測(cè)試報(bào)告、驗(yàn)證報(bào)告）等多方面進(jìn)行。

 

結(jié)合需求評(píng)估，可以判斷計(jì)量應(yīng)該如何實(shí)施。但也會(huì)遇到無(wú)法實(shí)施的情況，這時(shí)可以通過(guò)圖2 的可實(shí)施性分析來(lái)判斷并尋找解決方案。

圖2 計(jì)量可實(shí)施性分析

 

圖2 展示了計(jì)量可實(shí)施性的分析要點(diǎn)，具體包括：

 

• 可計(jì)量性：關(guān)乎是否滿足法規(guī)或原廠校準(zhǔn)規(guī)范的要求；

 

• 可拆卸性：影響在線或離線計(jì)量方式的選擇；

 

• 可接入性：決定與標(biāo)準(zhǔn)器的連接方式，或是否存在連接障礙；

 

• 可讀性：能否根據(jù)計(jì)量屬性，從被測(cè)計(jì)量器具中準(zhǔn)確讀取所需數(shù)據(jù)及單位；

 

• 可設(shè)置性：能否滿足計(jì)量范圍，并調(diào)整不同數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)量；

 

• 可調(diào)整性：當(dāng)計(jì)量偏差過(guò)大時(shí)，是否可以進(jìn)行調(diào)整或補(bǔ)償。

 

若以上條件均得到滿足，則符合公司計(jì)量及數(shù)據(jù)完整性的要求。反之，則需進(jìn)一步討論或咨詢同行業(yè)做法。計(jì)量過(guò)程中，可能會(huì)受到多種不確定性的影響。接下來(lái)，結(jié)合前述方式，深入分析不同方式以及各種因素帶來(lái)的不確定性。

 

在線與離線計(jì)量的不確定性主要體現(xiàn)在連接和讀數(shù)上。在線計(jì)量時(shí)，不確定性主要源于現(xiàn)場(chǎng)計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器與被測(cè)器具的對(duì)接過(guò)程，這對(duì)接口匹配度和密封程度均有要求，因?yàn)檗D(zhuǎn)接部分可能會(huì)無(wú)形中增加計(jì)量的不確定性。而離線計(jì)量的不確定性則主要來(lái)自標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境條件以及所采用的計(jì)量方法，且計(jì)量方法可能會(huì)隨著標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室的變化而有所調(diào)整。離線計(jì)量完成后，還可能面臨安裝不到位導(dǎo)致原系統(tǒng)讀數(shù)異常的問(wèn)題，或者被測(cè)部件接入原系統(tǒng)后，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的變送換算，換算后的數(shù)據(jù)與計(jì)量證書(shū)上的數(shù)據(jù)不一致的情況。

 

多點(diǎn)與單點(diǎn)計(jì)量的不確定性主要體現(xiàn)在數(shù)據(jù)覆蓋使用范圍上。多點(diǎn)計(jì)量包括全量程和覆蓋使用范圍，無(wú)論是哪種方式，都能有效地保證計(jì)量的線性度、準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。相比之下，單點(diǎn)計(jì)量由于無(wú)法覆蓋整個(gè)使用范圍，其帶來(lái)的不確定性會(huì)面臨多方面的挑戰(zhàn)，如法規(guī)遵循和數(shù)據(jù)完整性等。雖有類(lèi)似數(shù)據(jù)評(píng)估方法，如用同一臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)器連續(xù)監(jiān)測(cè)幾年，通過(guò)每年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析來(lái)確認(rèn)單點(diǎn)計(jì)量的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，但這種方式僅能證明該特定時(shí)間段內(nèi)單點(diǎn)計(jì)量的可行性，無(wú)法預(yù)測(cè)未來(lái)幾年可能發(fā)生的變化。

 

被測(cè)計(jì)量器具的材質(zhì)及它所處的環(huán)境同樣會(huì)帶來(lái)一定的不確定性因素。對(duì)于材質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定、且有護(hù)套保護(hù)并能進(jìn)行定期維護(hù)的器具，能夠持續(xù)穩(wěn)定地工作，從而確保計(jì)量數(shù)據(jù)長(zhǎng)期保持準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。若計(jì)量器具安裝在潔凈區(qū)內(nèi)，圖2 計(jì)量可實(shí)施性分析由于能維持良好的溫濕度環(huán)境，因此受環(huán)境因素的影響相對(duì)較小。然而，安裝在非潔凈區(qū)內(nèi)的計(jì)量器具，受到外界環(huán)境的干擾較大，這不僅會(huì)影響其使用壽命，還可能導(dǎo)致計(jì)量數(shù)據(jù)發(fā)生偏差。

 

計(jì)量人員的專(zhuān)業(yè)性和執(zhí)行力同樣會(huì)帶來(lái)一定的不確定性，這些不確定性可能源于標(biāo)準(zhǔn)器的選型、計(jì)量方法的選擇以及公式計(jì)算的準(zhǔn)確性等因素。

 

最終，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性是計(jì)量全生命周期中最為核心的關(guān)鍵要素。對(duì)于計(jì)量數(shù)據(jù)的記錄，有著嚴(yán)格的規(guī)定：測(cè)量值不得進(jìn)行舍入處理；測(cè)量結(jié)果的平均值、不確定度以及接受標(biāo)準(zhǔn)的小數(shù)點(diǎn)有效位數(shù)需保持一致；計(jì)量數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)換后，其有效位數(shù)也應(yīng)與接受標(biāo)準(zhǔn)相吻合，如阻值換算為溫度時(shí)的處理。在讀數(shù)間隔方面，通常要求每隔 2 min 記錄一次標(biāo)準(zhǔn)溫濕度示值與被校準(zhǔn)儀器的示值，連續(xù)記錄 6 次。在進(jìn)行壓力校準(zhǔn)時(shí)，升壓與降壓過(guò)程需保持平穩(wěn)，避免沖擊與過(guò)壓現(xiàn)象，讀數(shù)應(yīng)在每個(gè)點(diǎn)位數(shù)值穩(wěn)定后進(jìn)行，并無(wú)固定間隔要求。

 

4、結(jié)  語(yǔ)

在日常工作中，為了確保計(jì)量的完整性和準(zhǔn)確性，企業(yè)應(yīng)當(dāng)積極消除潛在的不確定性因素，采用科學(xué)、合理且精確的計(jì)量方法，從而為人類(lèi)的健康事業(yè)提供有力保障，貢獻(xiàn)綿薄之力。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1] Michael Berkey. ISPE 良好實(shí)踐指南-設(shè)備-2020(中文版):2020，9-15， https://www.doc88.com/p-51573290102861.html

[2] USP1058 分析儀器確認(rèn)，https://www.doc88.com/p-39997012563.html

[3] 魯力.中華人民共和國(guó)特種設(shè)備安全法 [J]. 司法業(yè)務(wù)文選，2013 (25):20.DOI:10.3969/j.issn.1002-3631.2014.03.024.https://www.gov.cn/flfg/201306/30/content 2437160.htm

 

本文作者凌琪、王飛來(lái)、陳亞斌、李偉敏，無(wú)錫藥明合聯(lián)生物技術(shù)有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)。