中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

API的溶解度

 

溶解度是指可以溶解在指定體積溶劑中物質(zhì)的最大質(zhì)量。以定量術(shù)語而言，溶解度被定義為一定溫度下飽和溶液中溶質(zhì)的濃度。當(dāng)溶質(zhì)與固相（溶質(zhì)）處于平衡狀態(tài)時，認為溶液是飽和的。溶解度是影響藥物吸收和全身循環(huán)水平的重要因素之一。藥物的 BCS 溶解度類別是通過將單一劑量單位藥物溶解于 250 mL、pH 1.2～6.8 的緩沖液中進行測定的。250 mL 的測試體積是根據(jù)典型的生物等效性研究方案得出的，該方案建議給空腹的志愿者服用八盎司（240 mL）水，并考慮 10 mL 的胃靜息體積。

 

當(dāng)溶液的劑量 / 可溶體積≤250 mL，即劑量分數(shù)（D0）≤1 時，認為該藥物是高度可溶的。水溶性差是藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)中的主要挑戰(zhàn)之一，因為藥物必須在吸收部位溶解才能被吸收。在不同的藥典中，使用不同的描述性術(shù)語來表示溶解度的范圍類別（表1）。這種傳統(tǒng)方法的問題之一是忽略了劑量，因此一個高活性的化合物根據(jù)其理化特性可以歸類為不溶，但是由于其劑量很低，仍可能完全溶解在相應(yīng)體積的溶劑中。相反，BCS 考慮了所需的劑量，通過使用 D0 進行溶解度分類，避免了理論定義與實際行為之間的不匹配性。

 

表1 藥物溶解度級別劃分

 

1、溶解度和溶出度

 

溶出是指固相（片劑 / 粉末）進入溶液相（如水）的過程。本質(zhì)上，當(dāng)藥物溶出時，固體顆粒會分離并逐個分子與液體混合并成為液體的一部分。將片劑引入溶液中時會發(fā)生藥物的溶出，并通常伴有固體基質(zhì)的崩解和解聚，隨后藥物從剩余的小顆粒中擴散?？诜苄暂^差的藥物時，藥物在胃腸道中的溶解度差和溶出慢通常會導(dǎo)致吸收和生物利用不足 。普遍采用諾伊斯 - 惠特尼（Noyes - Whitney）方程來表達不同因素對于溶出的影響 ： 

其中 A 為固體藥物的表面積，D 為藥物的擴散系數(shù)，h 為與溶解表面相鄰的有效擴散邊界層的厚度，Cs 為藥物的飽和溶解度，V 為可用的水量，Xd 為溶解的藥物量。

隨著顆粒粒徑變小，A 隨著粒徑的減小而增加，引起溶出速率（dXd /dt）變快。改變?nèi)軇┑?pH 值也可能會對可離子化藥物（堿性和酸性）的飽和溶解度（Cs）產(chǎn)生影響，可能導(dǎo)致其溶出速率增加或降低。此外，溶出度很大程度上受藥物的理化特性和胃腸道各個生理因素的影響。

對于 BCSⅡ 類或 Ⅳ 類藥物，腸道吸收可被視為受限于溶解度和溶出度。Ⅱ 類藥物是低溶解度、高滲透性的化合物，可定義為具有高吸收分數(shù)（An）和大于 1 的劑量分數(shù)（D0）。當(dāng)此類化合物的溶出度偏低時，溶出分數(shù)（Dn）小于 1，而 An 和 D0 較高。另一方面，如果 An 和 Dn 都較低，則可將該藥物劃分為 BCSⅣ 類。

 

當(dāng)腸道吸收受到溶出度或溶解度限制時，胃腸道中藥物的濃度將由相關(guān)限制因子來調(diào)節(jié)。由地高辛（digoxin）和灰黃霉素（griseofulvin）的經(jīng)典案例可知，溶出度和劑量影響高滲透性藥物的吸收劑量分數(shù)（fraction of dose absorbed，F(xiàn)abs）。地高辛和灰黃霉素的溶解度非常相似（約 20 mg/mL），但其劑量卻大不相同（地高辛為 0.5 mg，灰黃霉素為 500 mg），地高辛具有較低的劑量分數(shù)（0.08），而灰黃霉素的劑量分數(shù)較高（133）。因此，溶解 1 單位灰黃霉素需要超過 33 L 的水。僅僅是胃腸道內(nèi)的液體不足以溶解這一劑量，所以灰黃霉素顯示出高劑量分數(shù)和低溶出分數(shù)?？梢酝ㄟ^降低給藥劑量、服用更多液體，或增加藥物溶解度來增加藥物吸收劑量分數(shù)和生物利用度。

由于藥代動力學(xué)（pharmacokinetic，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamic，PD）因素，灰黃霉素的給藥劑量不能改變，而溶解藥物所需水的量又受到胃部結(jié)構(gòu)和生理功能限制，因此只能通過合適的制劑改善其溶解度，這也是唯一可減少 Dn 并增加口服吸收的策略。另一方面，就地高辛而言，問題在于其動力學(xué)性質(zhì)，從低 D0 可以看出該藥物可以完全溶解，但由于粒徑大小方面的限制，藥物的溶出可能會非常緩慢（Dn＜1），這也限制了藥物在胃腸道環(huán)境中的溶出量和總吸收量。據(jù)計算，大于 10 μm 的粒徑將導(dǎo)致吸收受到溶解速率的限制。因此，如果減小粒徑，則可能實現(xiàn)腸道的完全吸收。實際上，微粉化的地高辛粉末具有足夠的溶解速率，并且較長的腸道停留時間使其足以完全吸收。相反，灰黃霉素的吸收受到溶解度限制，并且改善其溶出度不能顯著增加吸收劑量分數(shù)，微粉化也不能顯著增加灰黃霉素的吸收。因此，需要開發(fā)可在胃腸道環(huán)境中充分溶解的可溶性制劑。

 

2、Log P

 

決定藥物水溶性的主要因素之一是藥物與水分子形成氫鍵的能力 。高水溶性對于藥物在水性介質(zhì)中的溶解是有利的，但與此同時，由于具有高極性和親水性，這些化合物通常顯示出低滲透性。脂水分配系數(shù)（lipo - hydro partition coefficient，Log P）是表征化合物在親脂性（正辛醇）和親水性（水）溶劑中溶解度的參數(shù)，具體為兩者比值的對數(shù)，基于此可以根據(jù)藥物的親水性或疏水性對其進行排名。除了以正辛醇 / 水分配方法來衡量親脂性外，也可以通過化合物的動態(tài)能量性質(zhì)來描述。

 

3、pH

 

由于溶劑 pH 對藥物離子化的影響，藥物從脂溶性環(huán)境向水溶性環(huán)境的分配能力可以定義為與溶劑 pH 相關(guān)的函數(shù)。通常，離子化藥物具有比非離子化藥物更好的水溶性。因此，可溶性離子在水性介質(zhì)中的溶解速率可能會受到溶劑 pH 變化的影響。亨德森 - 哈塞爾巴爾赫（Henderson - Hasselbalch）方程用于描述 pH 對藥物電離的影響：

 

弱酸：未解離（%）= 100 / [1 + anti - lg（pH - pKa）]

 

弱堿：未解離（%）= 100 / [1 + anti - lg（pKa - pH）]

弱堿性化合物在高于其解離常數(shù)的 pH 值下可能具有較慢的溶解速率，因此更多的藥物分子以結(jié)合的形式存在。另一方面，弱酸性化合物在高于其酸解離常數(shù)的 pH 值下會顯示出更快的溶解速率，更多的藥物分子呈離子化形式。胃酸的生理 pH 值為 1.4～2.1，其受食物攝入量的影響很大，范圍從 1～8 不等。

小腸的 pH 值高于胃，食物的存在對其影響不大。小腸 pH 值顯示從近端（十二指腸）到遠端（回腸）段的梯度上升。腸道的 pH 值范圍為 4～8 。食物攝入后胃 pH 值的升高會增加堿性藥物非離子化形式存在的比例，并降低藥物的溶解速率。例如，如果在進餐過程中提高胃液的 pH 值，則可使弱堿性藥物茚地那韋（indinavir）（pKa 值分別為 3.7 和 5.9）發(fā)生沉淀，與禁食的受試者相比，會導(dǎo)致其 AUC 和 Cmax 值顯著降低 。另一方面，食物也可以通過增加藥物的離子化程度來提高弱酸性藥物的溶出度，如布洛芬（ibuprofen）。

 

4、膽汁酸鹽

 

膽汁酸鹽（bile salts）是膽固醇的衍生物，為兩親性甾體類生物表面活性劑，在肝臟中生成并儲存在膽囊中。膽汁酸類固醇骨架的凹面由于存在羥基而具有親水性。然而，由于角甲基的存在，其凸面是疏水的。這種特殊的結(jié)構(gòu)使其不同于傳統(tǒng)的表面活性劑，后者通常含有極性頭部和較長的非極性鏈。膽汁酸鹽的潤濕作用和膠束化作用可能會顯著影響低溶解度藥物的溶解度和溶出度。超過臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）時，膽汁酸鹽會聚集并形成膠束，通過形成亞微米級混合膠束，增加了親脂性藥物的溶解度，使疏水性分子更易溶解，進而更可能到達腸黏膜上皮細胞。例如，當(dāng)膽汁酸鹽的濃度隨膽汁酸濃度的增加而增加時，親脂性藥物利福昔明（rifaximin）的溶解度也隨之增加，從而增強了其抗菌作用。

 

5、粒徑

 

化合物的粒徑是影響溶解速率的重要物理參數(shù)。根據(jù)諾伊斯 - 惠特尼模型，粒徑越小，表面積越大，進而溶解速率也更高。顆粒的密度也會影響溶出度，因為密度會改變體內(nèi)顆粒的分散度，而更好的分散也會增加溶出度。據(jù)報道，在禁食條件下，粒徑較大會極大地影響可溶性差的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的溶出度和口服藥物的吸收，而在餐后（進食）狀態(tài)則無此作用。自 20 世紀 80 年代以來，納米化（粒徑減小至納米級）引起了相當(dāng)大的關(guān)注，特別是其可增加親脂性藥物的生物利用度。許多研究已證實了粒徑與溶解度、溶出度和生物利用度的相關(guān)性。

為了改善藥物在腸道的吸收，現(xiàn)代生物制藥方法使用非晶態(tài)固體分散體（amorphous solid dispersion，ASD）技術(shù)，可以使藥物在適當(dāng)?shù)臅r間段內(nèi)達到并保持過飽和狀態(tài)。通過使用不同類型的聚合物，可以抑制難溶性藥物形成晶體，從而保持過飽和狀態(tài)并有助于避免析出。聚合物具有調(diào)節(jié)粒徑的能力，能夠重新溶解并降低所析出活性藥物的粒徑，從而達到更好的腸道吸收并改善其生物利用度。

對于藥物粉末，溶出介質(zhì)的可用表面積比粒徑更為重要。當(dāng)高疏水性藥物在溶出介質(zhì)中的潤濕性能較差，并且由于制備工藝改變粒徑而改變?nèi)艹龆葧r，這一點尤為重要。

有關(guān)粒徑減小策略及其對吸收影響的詳細討論，可以另起一篇寫，這里暫時不作討論。

 

6、液體體積

 

胃腸道中的液體體積取決于與藥物合用的水量、胃腸道內(nèi)的分泌物量，以及整個腸壁的液體通量。在體外，采用生理學(xué)上適用的溶解液研究藥物的溶出速率和水平，可幫助研究人員更好地理解和預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收。研究表明，較小的胃液量可能會降低硝苯地平（nifedipine）的溶出，并減少其在人體內(nèi)的吸收。采用 GastroPlus 進行的高級計算分析表明，對于水溶性較差的藥物，腸液體積對其平均血藥濃度曲線的預(yù)測具有很大影響。

慕迪（Mudie）等量化了胃和小腸的總體積和水分布，并揭示了小腸中存在不連續(xù)的液體囊 。這項研究表明，小腸遠端區(qū)域中液體的百分比最高（遠端十二指腸、近端回腸和遠端回腸），因此十二指腸和空腸近端是吸收的主要部位。當(dāng)然，藥物需要先溶解，然后才能到達小腸黏膜。

 

API的溶解度與滲透性之間的相互關(guān)系

 

溶解度和滲透性是影響口服藥物吸收的兩個關(guān)鍵因素，一直以來受到廣泛研究，但長期以來二者之間的相互作用卻被忽略了。當(dāng)通過增溶劑增加藥物溶解度時，藥物滲透性會發(fā)生什么變化？回答以上問題，可更加明確溶解度 - 滲透性（S-P）相互作用在口服生物藥劑學(xué)上的重要作用和影響。

如上所述，利用新的藥物發(fā)現(xiàn)方法篩選出了許多水溶性低的候選藥物 ，但將其開發(fā)為口服藥物極為困難，因為藥物溶解在胃腸道水環(huán)境中是滲透和吸收的前提。因此，需要開發(fā)大量的制劑來提高親脂性藥物的溶解性，如環(huán)糊精、表面活性劑、助水溶液、助溶劑和 ASD 等。這些制劑可以使藥物的表觀溶解度大幅提高。然而，其是否能增加藥物的口服生物利用度是無法預(yù)測的，生物利用度增加、不變甚至減少的情況在文獻中均有報道。如上所述，滲透率取決于擴散系數(shù)、膜 / 水分配系數(shù)和膜厚度（P = K?D/h）。此滲透率公式描述了單位時間內(nèi)藥物滲透至腸壁的深度。此方程中的膜 / 水分配系數(shù)表明溶解度與滲透率之間存在密切的聯(lián)系，因為該系數(shù)與藥物的溶解度直接相關(guān)。S-P 相互作用取決于可使溶解度提高的制劑，不同的制劑可能出現(xiàn)不同的 S-P 相互作用。

當(dāng)僅依賴于提高溶解度時，基于環(huán)糊精的制劑可能不夠理想，因為當(dāng)藥物駐留在環(huán)糊精的疏水腔內(nèi)時，其表觀溶解度會增加，但這些藥物分子不能通過胃腸黏膜發(fā)生滲透。因此，可以預(yù)期藥物的溶解度會增加，但滲透性反而下降，這主要是由于可發(fā)生膜滲透的游離藥物比例的減少 。這種 S-P 相互作用是一種平衡關(guān)系，在開發(fā)這種制劑時，關(guān)鍵是要達到最佳 S-P 平衡，而不是僅僅依靠溶解度的增加。

表面活性劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是具有親脂性尾部和親水性頭部，如生理性膽酸鹽及其合成衍生物，是增加藥物表觀溶解度的主要原因。表面活性劑可形成膠束并將親脂性藥物分子容納在相對疏水的核內(nèi)。雖然表面活性劑可以顯著改善親脂性藥物的表觀溶解度，但與環(huán)糊精類似，膠束內(nèi)部游離藥物的比例反而會降低，進而導(dǎo)致滲透性下降。另一方面，表面活性劑會破壞細胞膜的完整性，增強細胞旁路運輸，從而增強具有低滲透性和高溶解度藥物的腸道滲透性。

阿米登（Amidon）等的研究結(jié)果表明，表面活性劑水平高于 CMC 會降低親脂性藥物孕酮（progesterone）的滲透性 。亨斯（Hens）等對人體中天然表面活性劑的研究表明，非諾貝特（fenofibrate）在膽汁酸作用下溶解度增加，但伴隨血藥濃度的降低。非諾貝特的低血藥濃度可以解釋為由于膠束的形成導(dǎo)致藥物在進食狀態(tài)下的滲透性降低，因此降低了可用于滲透過膜的藥物比例。這也突出了其復(fù)雜性。

助溶劑的增溶作用與絡(luò)合物的產(chǎn)生無關(guān)。助溶劑通過降低水分子的自締合能力將水分子擠出，從而增加了親脂性藥物的水溶性。因此，與環(huán)糊精和表面活性劑不同，采用這種制劑方法不會減少藥物的游離比例。令人驚訝的是，即便不考慮游離藥物對溶解度增強的影響，仍然會觀察到藥物腸滲透性的降低。在考察常用助溶劑 PEG-400 對卡馬西平腸道滲透性的影響時，發(fā)現(xiàn)隨著助溶劑用量的提高和藥物溶解度的提高，藥物的滲透性反而降低。這表明溶解度和滲透性之間存在直接聯(lián)系。滲透率描述公式（P = K?D/h）中膜 / 水分配系數(shù)（K）的存在是產(chǎn)生 S-P 的原因，而與游離分數(shù)無關(guān)。因此，對于目前的制劑，需要進一步研究其溶解度和滲透性，以避免錯誤的假設(shè)。

近年來，ASD 技術(shù)在藥物遞送研究中得到了廣泛應(yīng)用。與前文提及的增溶技術(shù)相反，ASD 使親脂性藥物達到并保持其不穩(wěn)定的過飽和水平，從而提高了其表觀溶解度。通過研究多種親脂性藥物的 ASD 發(fā)現(xiàn)，沒有發(fā)生與溶解度增加相關(guān)的滲透率降低，并且在過飽和過程中腸道滲透率保持恒定 。ASD 可通過過飽和提高表觀溶解度，同時不引起滲透率的損失，因此克服了 S-P 的局限，并展現(xiàn)出不同且有利的 S-P 相互作用，隨著表觀溶解度的增加，滲透率保持恒定（如下圖所示）。

 

圖 依托泊苷的理論滲透率（虛線）和實驗滲透率（標記）與制劑增強的溶解度的函數(shù)關(guān)系。

資料來源：轉(zhuǎn)載自 Beig 等（2015）

使用 ASD 時未表現(xiàn)出 S-P 限制可以通過如下方式解釋：膜 / 水分配系數(shù)由藥物的平衡水溶性決定，盡管環(huán)糊精、表面活性劑和助溶劑等制劑會影響平衡溶解度，但 ASD 會使表觀溶解度發(fā)生時間依賴性地動力學(xué)增強，而對藥物的平衡溶解度沒有影響。膜 / 水分配系數(shù)和滲透率在過飽和過程期間保持不變。相反，通過增加溶解度的方法來影響平衡溶解度可能導(dǎo)致膜 / 水分配系數(shù)降低，從而引起不必要的 S-P 限制。

如上所述，外排轉(zhuǎn)運體（如 P-gp）可能會影響藥物的腸道滲透性。近期研究發(fā)現(xiàn)，ASD 制劑可以使胃腸道中 P-gp 介導(dǎo)的外排轉(zhuǎn)運飽和，從而引起表觀溶解度和滲透性同時提高。該案例引入了一種新的 S-P 相互作用趨勢：對環(huán)糊精、表面活性劑和助溶劑顯示出有害的↑S→↓P 相互作用；但對于 ASD 則顯示出有利的↑S→↑P 相互作用趨勢；對低溶解度 P-gp 底物的 ASD 劑型則顯示出最佳的↑S-↑P 相互作用?？傮w而言，S-P 相互作用是不能忽略的，尤其是在早期臨床開發(fā)階段，制劑將決定后續(xù)藥物的開發(fā)，因此更要謹慎地考慮制劑策略對溶解度和滲透性的影響。

藥物的溶解性和滲透性對成功開發(fā)親脂性藥物制劑的重要性。藥物的吸收、藥物的有效遞送及其藥理作用在很大程度上受溶解度和滲透性的影響。此外，為了增加整體藥物吸收和生物利用度，必須考慮藥物之間的相互作用并達到最佳的 S-P 平衡。