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一、單個(gè)亞硝胺雜質(zhì)限度制定

1.官方已公布每日可接受攝入量(AI)的特定亞硝胺雜質(zhì)

1.1 查詢官方已公布的AI值

目前EMA(歐洲藥品管理局)、FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)、HCAN(加拿大衛(wèi)生部)、TGA(澳大利亞藥品管理局)已公布部分特定亞硝胺雜質(zhì)的AI值，可在其官網(wǎng)查詢，或通過USP亞硝胺雜質(zhì)知識(shí)論壇查詢(注:該網(wǎng)站收載了各國官方已公布的AI值)。

USP亞硝胺雜質(zhì)知識(shí)論壇，

https://public.tableau.com/app/profile/naiffer.romero/viz/NitrosaminesRegulatoryAlLimits/Dashboard1

① 查詢單純亞硝胺雜質(zhì)示例:

N-二甲基亞硝胺(NDMA)的AI值為96.0ng/天

EMA公布內(nèi)容:

HCAN公布內(nèi)容:

TGA公布內(nèi)容：

② 藥物基質(zhì)亞硝胺雜質(zhì)(NDSRIS)查詢示例

阿替洛爾亞硝胺雜質(zhì)AI值為1500ng/天

1.2 限度計(jì)算

限度=AI/每日用藥量。

例如:纈沙坦“每日最大用藥320mg，則其NDMA限度設(shè)定為:

96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。

2.無官方公布AI值，有TD50數(shù)據(jù)的亞硝胺雜質(zhì)

2.1 根據(jù)TD50計(jì)算A1

Alng/天=TD50(mg/kg/day)x50kg/500002.2 限度計(jì)算

限度=AI/每日用藥量。

3.無官方限度、無TD50數(shù)據(jù)的亞硝胺雜質(zhì)，根據(jù)CPCA法進(jìn)行計(jì)算

3.1 采用CPCA軟件查詢AI值

基于豐富的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和大數(shù)據(jù)的回顧分析，歐美的毒理學(xué)專家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)總結(jié)了一套CPCA(Chemical Property and Classification Algorithm)控制方法。

CPCA法基于亞硝胺的致癌機(jī)理開始于α位的羥基化，根據(jù)亞硝胺氫的個(gè)數(shù)以及結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行評(píng)分，不同的評(píng)分則對(duì)應(yīng)不同的類別，對(duì)應(yīng)于不同的AI值。

可通過CPCA自動(dòng)分類計(jì)算軟件，獲得亞硝胺雜質(zhì)的AI值。

網(wǎng)址:https://ndsris-cpca-in-silico-tool.streamlit.app

輸入化合物結(jié)構(gòu)后，軟件會(huì)計(jì)算亞硝胺類雜質(zhì)的分類(1-5級(jí))，并給出相應(yīng)的控制限度。

示例:亞硝胺雜質(zhì)查詢

①進(jìn)入首頁

②輸入化合物結(jié)構(gòu)

③計(jì)算CPCA分類

即該亞硝胺雜質(zhì)AI值為400ng/天

3.2 限度計(jì)算

限度=AI/每日用藥量。

4. 其它

如果仍無法確定可接受攝入量限值，F(xiàn)DA建議AI值采用26.5 ng/天(注:EMA建議為18ng/天)。

二、含有一種以上亞硝胺雜質(zhì)的產(chǎn)品限度制定

1.亞硝胺雜質(zhì)檢出量低于其各自限度的10%時(shí)，不需要建立亞硝胺單雜和總雜限度，但工藝和控制設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡可能防止或減少產(chǎn)生N-亞硝胺雜質(zhì)。

2.亞硝胺雜質(zhì)檢出量>10%限度時(shí)，可采用以下方法,

2.1 篩選出檢出量大于AI值10%的所有亞硝胺類雜質(zhì)選擇其中最小AI值計(jì)算限度，作為總亞硝胺的限度，且不再制定單個(gè)亞硝胺雜質(zhì)限度，

2.2 每種亞硝胺類雜質(zhì)的限度，根據(jù)其在亞硝胺類雜質(zhì)總量中所占比例計(jì)算各自相應(yīng)比例的限度，設(shè)定為其單個(gè)亞硝胺類雜質(zhì)限度。如某原料每日可接受攝入量為10mg，根據(jù)AI值計(jì)算可知NDMA、NDEA的限度為9.6ppm、2.65ppm，兩種雜質(zhì)檢出量均大于其限度的10%，根據(jù)兩種雜質(zhì)檢出量在總量中的占比(假如80%:20%)，則可設(shè)置NDMA、NDEA雜質(zhì)的限度分別為7.68ppm(80%)、0.53ppm(20%)。且此時(shí)無需設(shè)置總亞硝胺雜質(zhì)限度

2.3 每種亞硝胺雜質(zhì)的限度按其AI值計(jì)算，設(shè)為各自限度，同時(shí)每個(gè)雜質(zhì)實(shí)際含量除以其限度的百分比總和不得超過100%。如上例中，NDMA、NDEA實(shí)際檢出量分別為4.8ppm(50%)、0.53ppm(20%)，兩者均低于其各自限度，且兩者的百分比值和不超過100%，符合要求;若NDEA檢出量為1.59ppm(60%)盡管兩均低于其冬自限度，但兩者百分比之和超過100%，則不符合要求。

三、其他情況

1.當(dāng)在治療劑量下API本身具有顯著的致突變性/致染色體斷裂性風(fēng),險(xiǎn)時(shí)，控制亞硝胺類雜質(zhì)限度應(yīng)不大于ICH Q3A/B的界定限。

2.適用于ICH S9指南范圍內(nèi)定義的晚期癌癥的產(chǎn)品，控制亞硝胺類雜質(zhì)限度應(yīng)不大于ICH Q3A/B的界定限。

3.“短于壽命”(LTL)方法只能在與主管當(dāng)局協(xié)商后作為臨時(shí)措施考慮，直到可以采取進(jìn)-步措施將亞硝胺類雜質(zhì)減少至以上提到的限度以下。