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生物芯片，也被稱為微陣列或DNA芯片，是一種將大量生物分子（如DNA、RNA、蛋白質(zhì)等）固定在微小的固體基質(zhì)上（如玻璃片、硅片或者塑料薄片等），形成高密度微陣列的生物傳感器。它利用生物分子之間的特異性識別反應(yīng)，能夠在非常小的空間內(nèi)實現(xiàn)對生物樣品中大量生物分子的快速、高效、并行檢測。

生物芯片技術(shù)廣泛應(yīng)用于基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等領(lǐng)域，并且在醫(yī)學(xué)診斷、藥物開發(fā)等方面也有重要的應(yīng)用價值。

起源與發(fā)展

1991年，F(xiàn)odor首次提出“生物芯片”的概念，標(biāo)志著這一領(lǐng)域的正式誕生。隨著微電子技術(shù)和生物技術(shù)的飛速發(fā)展，生物芯片迅速成為了生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)。1996年，美國Affymetrix公司成功研制出世界上首批商業(yè)化的基因芯片，標(biāo)志著生物芯片時代的到來。

（第一個 DNA 微陣列芯片；圖片來源：參考資料【1】）

生物芯片的發(fā)展歷程大致可以分為以下幾個階段：

● 概念提出與早期探索：20世紀(jì)90年代初，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)家們開始探索將生物分子固定在固體基質(zhì)上進(jìn)行高效并行檢測的方法，以克服傳統(tǒng)單一基因或蛋白質(zhì)分析方法效率低下的問題。美國科學(xué)家R. Langer等人提出的微加工技術(shù)制作生物傳感器概念，以及Stephen P.A. Fodor博士團(tuán)隊利用光化學(xué)合成寡核苷酸探針的技術(shù)，這些努力為后續(xù)生物芯片的發(fā)展奠定了理論和技術(shù)基礎(chǔ)。

● 技術(shù)突破與商業(yè)化：進(jìn)入20世紀(jì)90年代中期，生物芯片技術(shù)迎來了重大突破，Affymetrix公司成功實現(xiàn)了大規(guī)模并行合成DNA探針，并建立了配套的數(shù)據(jù)處理平臺，使得生物芯片能夠高效地用于基因表達(dá)譜型分析。1994年，Affymetrix推出了世界上首批商業(yè)化的基因芯片——GeneChip系統(tǒng)，標(biāo)志著生物芯片從實驗室走向市場的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。此后，Hyseq、Nanogen、Incyte等公司也相繼推出產(chǎn)品，跨國科技巨頭如摩托羅拉、惠普、IBM也開始涉足該領(lǐng)域，加速了生物芯片技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展。

（圖片來源：參考資料【3】）

● 應(yīng)用拓展與多元化：21世紀(jì)初，生物芯片的應(yīng)用領(lǐng)域迅速擴(kuò)展至蛋白質(zhì)組學(xué)、臨床診斷、藥物篩選等多個領(lǐng)域。蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片、組織芯片等新型生物芯片迅速崛起，熒光標(biāo)記技術(shù)和激光掃描儀的進(jìn)步提高了檢測的靈敏度和準(zhǔn)確性。同時，微流控技術(shù)的引入使得樣本處理更加自動化和小型化，進(jìn)一步增強(qiáng)了生物芯片的功能性和易用性。

● 技術(shù)創(chuàng)新與融合：自21世紀(jì)中葉以來，納米技術(shù)、材料科學(xué)、工程學(xué)及計算機(jī)科學(xué)的新成果不斷融入生物芯片的設(shè)計與制造過程。例如，納米粒子作為信號放大器或載體材料，提高了檢測限；基于MEMS（微機(jī)電系統(tǒng)）的微流控裝置實現(xiàn)了樣品的精準(zhǔn)操控和即時分析?，F(xiàn)代生物芯片集成了多種功能，成為“實驗室芯片”（Lab-on-a-Chip），可以在單個平臺上完成采樣、反應(yīng)、分離和檢測等步驟。

生物芯片的結(jié)構(gòu)與原理

生物芯片，本質(zhì)上是一個微型的生物實驗室，將大量的生物分子有序地固定在固體基質(zhì)上，形成高密度的微陣列。其基本結(jié)構(gòu)主要包括以下三個部分：

● 芯片基底：這是生物芯片的基礎(chǔ)，通常是硅片、玻片、尼龍膜等。它為生物分子提供了一個穩(wěn)定的附著表面。

● 生物活性層：這是芯片的核心，也是與待檢測樣品發(fā)生反應(yīng)的部位。通常是將DNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞或組織等生物分子固定在芯片基底上，形成高密度的微陣列。

● 檢測系統(tǒng)：用于檢測生物活性層與待測樣品相互作用產(chǎn)生的信號。常見的檢測系統(tǒng)有熒光檢測系統(tǒng)、電化學(xué)檢測系統(tǒng)、質(zhì)譜檢測系統(tǒng)等。

（生物芯片檢測系統(tǒng)；圖片來源：https://keylab.usst.edu.cn/2020/0521/c10288a220747/page.htm）

生物芯片的工作原理基于生物分子之間的特異性識別反應(yīng)，最常見的是核酸的互補(bǔ)配對和抗原-抗體的結(jié)合。

● 樣品制備：將待檢測的生物樣品（如血液、組織等）進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?，提取出其中的核酸或蛋白質(zhì)，并進(jìn)行標(biāo)記。

● 雜交反應(yīng)：將標(biāo)記的樣品與生物芯片上的探針分子混合，在特定的條件下進(jìn)行雜交反應(yīng)。如果樣品中的靶分子與探針分子具有完全互補(bǔ)的序列，它們就會特異性結(jié)合。

● 信號檢測：結(jié)合了靶分子的探針分子會產(chǎn)生可檢測的信號，如熒光信號。通過對信號強(qiáng)度的測量，可以定量或定性地分析樣品中靶分子的含量。

小結(jié)

生物芯片作為一項強(qiáng)大的工具，正在深刻地改變著生命科學(xué)研究的面貌。其高通量、高靈敏度和高特異性的特點(diǎn)，使得它在生物醫(yī)學(xué)研究、藥物開發(fā)和疾病診斷等領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，生物芯片的應(yīng)用前景將更加廣闊。

參考資料：

【1】Wulfkuhle J, Espina V, Liotta L, Petricoin E. Genomic and proteomic technologies for individualisation and improvement of cancer treatment. Eur J Cancer. 2004 Nov;40(17):2623-32. doi: 10.1016/j.ejca.2004.05.020. PMID: 15541963.

【2】https://www.antpedia.com/news/34/n-2388134.html

【3】Debnath, Mousumi & Prasad, GBKS & Bisen, Prakash. (2010). Microarray. 10.1007/978-90-481-3261-4_13.