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摘  要Abstract 

 

潔凈區(qū)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)生產(chǎn)狀態(tài)下，具有良好的氣流流型對(duì)潔凈環(huán)境的控制與維持、污染控制和無(wú)菌保證等具有重要意義。藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施過(guò)程中，需要關(guān)注的內(nèi)容和常見(jiàn)問(wèn)題主要集中在氣流流型測(cè)試方案的科學(xué)合理性和完整性、測(cè)試執(zhí)行和記錄、測(cè)試記錄及報(bào)告的審核與分析等方面。本文總結(jié)了藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的氣流流型測(cè)試適用范圍、常用方法及其重點(diǎn)考慮因素等一般考慮，對(duì)相關(guān)關(guān)注點(diǎn)和近幾年國(guó)內(nèi)外藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中相關(guān)典型缺陷進(jìn)行分析，并提出改進(jìn)建議，以期為藥品生產(chǎn)企業(yè)提升生產(chǎn)區(qū)域氣流流型測(cè)試有效性和污染控制提供借鑒，并為相關(guān)內(nèi)容的檢查提供參考。

 

Maintaining proper airflow patterns in clean rooms under both static and dynamic production conditions is crucial for controlling and sustaining a clean environment, contamination control, and sterility assurance. During the implementation of Good Manufacturing Practice (GMP) for pharmaceuticals, key concerns and common issues often center on the scientific validity, rationality, and completeness of airflow pattern testing protocols, as well as the execution, recording, and analysis of test results.This article summarize the scope of application, commonly used methods, and key considerations for airflow pattern testing in pharmaceutical manufacturing sites. It analyzes key points and typical deficiencies found in domestic and international inspections of pharmaceutical manufacturing sites in recent years, and proposes related improvement suggestions to enhance the effectiveness of airflow pattern testing and contamination control in production areas, while offering valuable references for related inspections.

 

關(guān)鍵詞Key words 

 

氣流流型；可視化測(cè)試；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)；關(guān)注點(diǎn)和缺陷分析；污染控制

 

airflow patterns; visualization testing; manufacturing sites; key points and deficiencies analysis; contamination control

 

設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)作為藥品生產(chǎn)活動(dòng)的重要支撐， 為藥品生產(chǎn)的各個(gè)周期提供硬件基礎(chǔ)[1]。潔凈區(qū)作為設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)的關(guān)鍵， 不僅是公用系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備的載體， 同時(shí)也是藥品生產(chǎn)的背景環(huán)境， 其往往在限制空氣懸浮粒子濃度（ 減少區(qū)域內(nèi)引入、產(chǎn)生、滯留粒子）、控制環(huán)境潔凈度等方面發(fā)揮重要作用[2]， 國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)GB 50073-2013《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO 14644-1:2015 Cleanrooms and Associated Controlled Environments— Part 1:Classification of Air  Cleanliness by Particle Concentration[3] 通常將潔凈區(qū)的空氣潔凈度等級(jí)分為1~9級(jí)。2010 年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和無(wú)菌藥品附錄[4] 中將藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈區(qū)分為A、B、C、D 4 個(gè)級(jí)別。藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)內(nèi)維持潔凈度的四大關(guān)鍵要素為送風(fēng)潔凈度、氣流組織、送風(fēng)量和靜壓差。其中背景環(huán)境及風(fēng)機(jī)濾器單元（fan filter units，F(xiàn)FU） 的過(guò)濾效率在一定程度上能夠反映送風(fēng)的潔凈度，采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)/ 空調(diào)凈化（heating, ventilation and air conditioning，HVAC）系統(tǒng)及風(fēng)閥能夠直接對(duì)送風(fēng)量及靜壓差進(jìn)行調(diào)控[5]，但氣流組織源自設(shè)計(jì)，作為隔絕污染物的重要參數(shù)[6-7]，需采取特定的手段去證實(shí)其有效性。適宜的氣流流型的主要作用為帶走潔凈室的空氣微粒，且能直接影響室內(nèi)的溫度、濕度、微粒分布、自凈時(shí)間等。證實(shí)潔凈區(qū)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)生產(chǎn)狀態(tài)下具有良好的氣流流型對(duì)其潔凈環(huán)境的控制與維持、污染控制和無(wú)菌保證等均具有重要意義。本文從氣流流型測(cè)試情形和測(cè)試方法兩個(gè)維度討論了藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展氣流流型測(cè)試時(shí)的一般考慮，同時(shí)重點(diǎn)分析了藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)氣流流型測(cè)試的檢查要點(diǎn)和國(guó)內(nèi)外檢查常見(jiàn)缺陷，并提出改進(jìn)建議，以期為藥品生產(chǎn)企業(yè)提升關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域氣流流型測(cè)試有效性和污染控制提供借鑒。

 

1、 潔凈區(qū)氣流流型的分類

 

潔凈區(qū)的氣流流型通常需要滿足以下條件：潔凈送風(fēng)能夠均勻擴(kuò)散到潔凈區(qū)，能夠形成屏障避免所保護(hù)的產(chǎn)品受污染，及時(shí)排除室內(nèi)污染空氣或稀釋污染物的濃度，減少產(chǎn)生室內(nèi)渦流，避免出現(xiàn)死角區(qū)域，縮短潔凈室自凈時(shí)間等。潔凈區(qū)內(nèi)的氣流流型可分成單向流或非單向流兩類。其中，單向流指方向單一、流線平行且速度均勻穩(wěn)定的氣流（一般形式為垂直流或水平流），單向流和活塞運(yùn)動(dòng)相似，通過(guò)均勻流把污染物推出，因此氣流整體的均勻度、速度及流型對(duì)潔凈度起著關(guān)鍵作用[2] ；非單向流又稱為亂流，指流線不平行、方向不單一、速度不均勻且有交叉回旋的紊亂氣流，其氣流的特點(diǎn)是流通界面不斷變化，流線在室內(nèi)相互碰撞、回流或產(chǎn)生漩渦，非單向流通過(guò)潔凈送風(fēng)充分稀釋、排走和替換室內(nèi)污染空氣，實(shí)現(xiàn)對(duì)室內(nèi)氣流潔凈度的控制[3]。不同空氣潔凈等級(jí)和不同操作風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的氣流流型及送風(fēng)要求不同。因此潔凈室和區(qū)域內(nèi)的氣流流型（特別是關(guān)鍵區(qū)域）應(yīng)采取可視化的測(cè)試方法以證實(shí)狀態(tài)。

 

2、 開(kāi)展氣流流型測(cè)試的一般考慮

 

氣流流型測(cè)試提供了顯形條件，從而能夠直觀清晰地判斷氣流的作用效果。氣流流型測(cè)試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)操作風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和操作流程設(shè)計(jì)、廠房設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)綜合確定，其開(kāi)展區(qū)域范圍、具體測(cè)試項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)經(jīng)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后確定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)梳理需開(kāi)展氣流流型測(cè)試的區(qū)域，并建立測(cè)試策略/ 方案與清單，應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。

 

一般考慮以下情形需要開(kāi)展氣流流型測(cè)試：①藥品生產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)（如放置與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域、無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域、灌裝區(qū)等）的氣流流型應(yīng)當(dāng)用均勻單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)，且應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證[8]，任何可能影響該區(qū)域氣流的干預(yù)操作都應(yīng)進(jìn)行氣流流型測(cè)試[8-9]，從而確認(rèn)單向流對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的保護(hù)作用，防止湍流或異常氣流對(duì)無(wú)菌操作的影響。②對(duì)于單向流保護(hù)的可開(kāi)放區(qū)域（如B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)的開(kāi)放式限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)），其開(kāi)門位置應(yīng)進(jìn)行氣流流型測(cè)試，以證明在開(kāi)放狀態(tài)下及開(kāi)放動(dòng)作時(shí)不會(huì)有低級(jí)別空氣侵入。③對(duì)于存在壓差梯度的臨界區(qū)域（如隧道烘箱至分裝區(qū)的小瓶傳遞通道、灌裝區(qū)與軋蓋區(qū)傳送通道等），應(yīng)進(jìn)行氣流流型測(cè)試，以證明空氣流向符合預(yù)期設(shè)計(jì)。④產(chǎn)品暴露區(qū)域所在的B 級(jí)背景環(huán)境，應(yīng)進(jìn)行氣流流型測(cè)試，以確定B 級(jí)環(huán)境氣流設(shè)計(jì)的合理性（如無(wú)“空氣死角”等）。⑤參照A 級(jí)潔凈區(qū)管理的氣流屏障設(shè)備（如轉(zhuǎn)移無(wú)菌分裝組件的層流小車、層流工作臺(tái)、生物安全柜等），也應(yīng)進(jìn)行氣流流型測(cè)試，確保其工作狀態(tài)下氣流的吹掃及保護(hù)作用。⑥此外，部分指南[10] 說(shuō)明，氣流流型測(cè)試通常也可用于非單向區(qū)域的ISO7 級(jí)和ISO 8 級(jí)的潔凈室，通過(guò)采用中性懸浮的可視化煙霧確認(rèn)粒子易積累區(qū)域是否存在氣流停滯現(xiàn)象，并將該測(cè)試作為確認(rèn)、維護(hù)和監(jiān)測(cè)無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠房性能的重要活動(dòng)。

 

因氣流具有可逆性、連續(xù)性及不規(guī)則性，其測(cè)試方法的科學(xué)性及合理性至關(guān)重要，應(yīng)盡可能呈現(xiàn)氣流的實(shí)際狀態(tài)，同時(shí)最大程度降低對(duì)潔凈環(huán)境的破壞。氣流流型測(cè)試的方法包括示蹤劑注入法、示蹤線法、采用圖像處理技術(shù)及計(jì)算模擬的氣流可視化法和速度分布測(cè)試氣流可視化法等多種方法，但相關(guān)方法在測(cè)試介質(zhì)、測(cè)量設(shè)備、對(duì)分析軟件的高依賴性或測(cè)試影響因素多、誤差較大等方面存在局限性[11]。目前，藥品生產(chǎn)企業(yè)的氣流流型測(cè)試大多采用示蹤劑注入法（通常稱為“煙霧試驗(yàn)”），該方法具有可操作性強(qiáng)、測(cè)試結(jié)果相對(duì)清晰、測(cè)試方法相對(duì)成熟等優(yōu)勢(shì)，其可以根據(jù)煙霧介質(zhì)在區(qū)域內(nèi)的流向確認(rèn)氣流的路徑，同時(shí)還能根據(jù)煙霧介質(zhì)的強(qiáng)度判斷氣流的保護(hù)效果及HVAC 的運(yùn)行情況。該方法測(cè)試過(guò)程需考慮所發(fā)煙霧粒徑的大小、集中度及強(qiáng)度，應(yīng)使煙霧與氣流充分融合，盡量代表氣流形態(tài)，但煙霧用量需嚴(yán)格控制，過(guò)量可能會(huì)妨礙操作人員的視線、干預(yù)氣流，過(guò)少可能會(huì)影響氣流的可見(jiàn)狀況。煙霧介質(zhì)的選擇需考慮如下要素：①應(yīng)限制煙霧介質(zhì)對(duì)區(qū)域內(nèi)暴露表面的污染，其材質(zhì)應(yīng)無(wú)毒、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，若煙霧介質(zhì)因測(cè)試會(huì)產(chǎn)生沉積，其應(yīng)在較短的時(shí)間內(nèi)蒸發(fā)并盡量減少非揮發(fā)性殘留。②需考慮煙霧介質(zhì)產(chǎn)生的煙霧與空氣的質(zhì)量比重，若煙霧比空氣質(zhì)量重，則其自然狀態(tài)下會(huì)自由沉降，可能無(wú)法準(zhǔn)確反映實(shí)際氣流組織狀態(tài)，且這些煙霧源易在環(huán)境空氣中迅速擴(kuò)散，難以準(zhǔn)確識(shí)別關(guān)鍵區(qū)域停滯的空氣或延遲的回流[12]。

 

3、 氣流流型測(cè)試檢查關(guān)注點(diǎn)及常見(jiàn)問(wèn)題

 

在藥品（尤其是無(wú)菌藥品）生產(chǎn)過(guò)程中，氣流流型測(cè)試是確認(rèn)并監(jiān)測(cè)設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)和運(yùn)行情況、操作流程設(shè)計(jì)與執(zhí)行情況的重要手段，也是污染控制策略的重要組成部分。完善的氣流流型測(cè)試與科學(xué)合理的方案設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的操作執(zhí)行和記錄、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶徍?，以及合理的輸出?yīng)用等密切相關(guān)，上述幾方面同時(shí)也是氣流流型測(cè)試檢查重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。國(guó)內(nèi)外藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查也屢次出現(xiàn)氣流流型測(cè)試方面的缺陷[13-16]，本文收集了近幾年國(guó)內(nèi)外（包括世界衛(wèi)生組織及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中相關(guān)缺陷，歸類提煉并對(duì)應(yīng)相關(guān)檢查關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行分析。

 

3.1 氣流流型測(cè)試方案的科學(xué)合理性和完整性

 

氣流流型測(cè)試方案應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)制定，關(guān)注制定方案是否結(jié)合設(shè)施設(shè)備和生產(chǎn)操作流程等開(kāi)展了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、評(píng)估依據(jù)是否充分、方案內(nèi)容與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估輸出措施是否吻合等。此外，方案的完整性也是關(guān)注點(diǎn)，包括方案是否明確了開(kāi)展測(cè)試的原因和目的，靜態(tài)和動(dòng)態(tài)測(cè)試條件，待測(cè)區(qū)域氣流的布局設(shè)計(jì)及路徑分布、氣流作用位置內(nèi)的設(shè)備配置情況及擺放方式等基本信息，單向流系統(tǒng)在作用位置提供的均勻空氣速度（需要關(guān)注操作位置），發(fā)煙設(shè)備信息和發(fā)煙速度、煙霧介質(zhì)的性質(zhì)、質(zhì)量比重和殘留風(fēng)險(xiǎn)及其去除措施，不同情形下氣流流型的可接受標(biāo)準(zhǔn)（例如靜態(tài)條件需顯示單向氣流能垂直/ 水平吹掃所保護(hù)區(qū)域，均勻分布且無(wú)死角及盲點(diǎn)；動(dòng)態(tài)條件需顯示單向流在干預(yù)過(guò)程中仍保持穩(wěn)定，無(wú)擾動(dòng)及回流，核心無(wú)菌操作暴露區(qū)受到首過(guò)氣流保護(hù)；外界條件變化如隔離門或潔凈室的門開(kāi)合時(shí)，關(guān)鍵區(qū)域的單向流應(yīng)維持正常趨勢(shì)；低級(jí)別區(qū)域的氣流不會(huì)流向高級(jí)別區(qū)域、非關(guān)鍵區(qū)域的氣流不會(huì)影響關(guān)鍵區(qū)域的氣流）等內(nèi)容。其中動(dòng)態(tài)測(cè)試，尤其是各項(xiàng)固有和糾正性干預(yù)事項(xiàng)的代表性（如人員干預(yù)平面的位置或多人員交叉干預(yù)等情形）、可接受標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性尤為重要。

 

該方面常見(jiàn)問(wèn)題表現(xiàn)為：測(cè)試方案中未能覆蓋所有“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的條件，未能涵蓋實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中涉及的所有“干預(yù)措施”；未評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中的部分非預(yù)期操作對(duì)氣流組織的影響；未結(jié)合廠房、設(shè)施、設(shè)備的布局情況評(píng)估氣流運(yùn)行路徑中的最差區(qū)域；未評(píng)估測(cè)試方法對(duì)測(cè)試環(huán)境帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)并明確需要采取的措施；未明確測(cè)試前準(zhǔn)備工作的選擇情況（ 如錄像設(shè)備、拍攝機(jī)位、發(fā)煙裝置、發(fā)煙介質(zhì)的選擇等）；未全面考慮需進(jìn)行測(cè)試的區(qū)域并擬定測(cè)試區(qū)域清單等；煙霧試驗(yàn)方案中未明確人員的具體操作、攝像機(jī)位置和數(shù)量，以及發(fā)煙材料、發(fā)煙速度和數(shù)據(jù)生成方式等內(nèi)容；標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operating procedure，SOP） 方案內(nèi)容不詳實(shí)，無(wú)法正確指導(dǎo)測(cè)試活動(dòng)（如未明確測(cè)試人員的分工等）；限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（restricted access barriers system ，RABS）為潔凈區(qū)室內(nèi)采風(fēng)，未利用煙霧試驗(yàn)研究以評(píng)估灌裝線與墻壁之間的氣流情況；未考慮當(dāng)RABS 門向B 級(jí)區(qū)開(kāi)放操作時(shí)隧道烘箱出口處的煙霧測(cè)試結(jié)果（即上述行為對(duì)該區(qū)域氣流的影響）；煙霧試驗(yàn)時(shí)僅進(jìn)行靜態(tài)測(cè)試，且視頻僅能局部顯示灌裝機(jī)上部的氣流組織；SOP 未要求在關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行動(dòng)態(tài)條件的煙霧試驗(yàn)；煙霧試驗(yàn)缺乏對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)操作期間發(fā)生的干預(yù)和其他相關(guān)活動(dòng)的模擬；未使用煙霧試驗(yàn)證實(shí)灌裝間內(nèi)不同級(jí)別層流罩所存縫隙對(duì)氣流的影響；未在動(dòng)態(tài)條件下對(duì)層流小車、生物安全柜等進(jìn)行煙霧試驗(yàn)以證實(shí)其單向流的保護(hù)作用；部分設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)未考慮對(duì)潔凈氣流的影響，如膠塞料斗在裝載操作期間會(huì)對(duì)角傾斜，可能會(huì)對(duì)氣流作用造成影響等。

 

建議結(jié)合潔凈區(qū)級(jí)別設(shè)置、設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)與布局、潔凈送風(fēng)、物品傳遞和生產(chǎn)操作流程等方面的實(shí)際情況進(jìn)行系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果在方案中對(duì)需要開(kāi)展氣流流型測(cè)試的區(qū)域范圍，各區(qū)域開(kāi)展的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)項(xiàng)目清單、對(duì)應(yīng)輸出視頻記錄名稱和編號(hào)以及可接受標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)煙裝置、介質(zhì)性質(zhì)、速度和拍攝注意事項(xiàng)等予以明確，注意列出的動(dòng)態(tài)測(cè)試項(xiàng)目要對(duì)測(cè)試時(shí)需要模擬的動(dòng)作、設(shè)備狀態(tài)和拍攝角度等進(jìn)行清晰描述，且應(yīng)具有操作指導(dǎo)性。此外，企業(yè)可通過(guò)建立相應(yīng)管理規(guī)程對(duì)需要開(kāi)展氣流流型測(cè)試情形（如首次、定期、變更或偏差等）和測(cè)試工作流程等要求予以明確。

 

3.2 測(cè)試執(zhí)行和記錄情況

 

氣流流型測(cè)試應(yīng)按測(cè)試方案要求執(zhí)行，關(guān)注是否按方案規(guī)定的項(xiàng)目逐項(xiàng)完成了測(cè)試，按執(zhí)行情況如實(shí)填寫(xiě)了相應(yīng)方案記錄，錄制并保存了視頻。視頻記錄與方案一致性、視頻能否清晰反映所測(cè)位置或動(dòng)態(tài)操作時(shí)的氣流流型情況是關(guān)注重點(diǎn)。此外，還需關(guān)注：測(cè)試參與人員的培訓(xùn)考核情況，測(cè)試的相關(guān)人員的組成是否涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員，實(shí)際使用煙霧發(fā)生器名稱和位置、煙霧介質(zhì)和速度、測(cè)試時(shí)間和項(xiàng)目名稱編號(hào)等記錄情況，以及測(cè)試時(shí)是否出現(xiàn)非預(yù)期操作的記錄情況等。

 

該方面常見(jiàn)問(wèn)題包括：操作人員未按測(cè)試方案或SOP 的內(nèi)容執(zhí)行測(cè)試；操作人員的操作方式與實(shí)際生產(chǎn)操作不一致或存在較大差異；未按相關(guān)SOP 的要求進(jìn)行周期性的再測(cè)試等；測(cè)試視頻的相關(guān)內(nèi)容不完善（如未注明測(cè)試時(shí)間、測(cè)試地點(diǎn)等信息）；視頻記錄的角度不佳，未完全涵蓋主要生產(chǎn)區(qū)域或未捕捉關(guān)鍵的干預(yù)操作；視頻記錄的內(nèi)容不易于觀察，無(wú)法判斷關(guān)鍵操作時(shí)的氣流情況；煙霧試驗(yàn)無(wú)法完全代表實(shí)際的生產(chǎn)操作情況（如試驗(yàn)時(shí)RABS 的門為開(kāi)放狀態(tài)）；測(cè)試視頻的后期處理未在SOP 中規(guī)定；未對(duì)測(cè)試視頻的保存時(shí)間、可讀性、準(zhǔn)確性及備份情況進(jìn)行規(guī)定等。

 

建議在正式開(kāi)展測(cè)試前對(duì)參與人員進(jìn)行培訓(xùn)，使相關(guān)人員充分了解方案內(nèi)容、測(cè)試項(xiàng)目細(xì)節(jié)和可接受標(biāo)準(zhǔn)等，嚴(yán)格按方案和SOP 要求執(zhí)行測(cè)試并完整記錄，質(zhì)量部門應(yīng)參與并監(jiān)督測(cè)試執(zhí)行和記錄。

 

3.3 氣流流型測(cè)試記錄及報(bào)告的審核與分析

 

關(guān)注測(cè)試相關(guān)記錄和視頻等是否被及時(shí)審核并形成書(shū)面的測(cè)試報(bào)告，報(bào)告中是否明確了測(cè)試的主要內(nèi)容和審核結(jié)果，并有明確測(cè)試結(jié)論。需重點(diǎn)關(guān)注：是否對(duì)任何非預(yù)期流型或流向進(jìn)行了分析及調(diào)查，并采取了糾正及預(yù)防措施；質(zhì)量管理部門對(duì)測(cè)試結(jié)果的審核情況，生產(chǎn)活動(dòng)開(kāi)始前，測(cè)試結(jié)果需處于可接受范圍；報(bào)告中是否針對(duì)測(cè)試結(jié)果輸出適宜的污染控制策略或措施，如增加或調(diào)整環(huán)境監(jiān)測(cè)位點(diǎn)、調(diào)整操作流程等。此外，還需關(guān)注測(cè)試視頻是否符合電子數(shù)據(jù)的管理要求，是否定期進(jìn)行可讀性、完整性的檢查，是否進(jìn)行數(shù)據(jù)備份等；是否定期對(duì)測(cè)試開(kāi)展及其結(jié)果情況進(jìn)行回顧，并根據(jù)回顧情況，結(jié)合相應(yīng)階段的生產(chǎn)、設(shè)施設(shè)備總體情況確定適宜的測(cè)試策略。

 

該方面問(wèn)題通常表現(xiàn)為：在制定環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃或監(jiān)測(cè)位點(diǎn)評(píng)估時(shí)未結(jié)合煙霧試驗(yàn)的結(jié)果；未根據(jù)煙霧試驗(yàn)結(jié)果確定B 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的采樣位點(diǎn)；測(cè)試結(jié)果出現(xiàn)不利趨勢(shì)時(shí)，未進(jìn)行調(diào)查分析；未對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行回顧與分析，進(jìn)而未對(duì)測(cè)試策略進(jìn)行優(yōu)化等。

 

建議及時(shí)對(duì)測(cè)試記錄、視頻進(jìn)行審核，審核要有熟悉方案制定人員和質(zhì)量部門人員參與。針對(duì)審核發(fā)現(xiàn)的流型異常，通過(guò)測(cè)試觀察到設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)或運(yùn)行的不足、操作流程設(shè)計(jì)或執(zhí)行引入污染風(fēng)險(xiǎn)，以及易引入污染的位點(diǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)不足等問(wèn)題，應(yīng)進(jìn)行分析處理，并輸出改進(jìn)措施。

 

4、 結(jié)語(yǔ)

 

污染是藥品安全性最大的威脅之一，污染控制是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的重要內(nèi)容，微生物、熱原和微粒等污染的控制更是無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的核心要點(diǎn)，歷史上發(fā)生的多起藥害事件均涉及無(wú)菌藥品的污染[17]。正確的氣流設(shè)計(jì)和控制可防止?jié)崈魠^(qū)內(nèi)的空氣紊流和停滯，良好的氣流流型是維持關(guān)鍵區(qū)域無(wú)菌生產(chǎn)條件、降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染的重要保障和監(jiān)測(cè)手段。

 

綜合國(guó)內(nèi)外藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的氣流流型測(cè)試相關(guān)問(wèn)題，不難發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在氣流流型測(cè)試的全面性系統(tǒng)性考慮方面存在不足，尤其是制定方案前未全面系統(tǒng)地梳理生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)涉及潔凈區(qū)和設(shè)施設(shè)備布局設(shè)計(jì)、潔凈送風(fēng)、物品傳遞和生產(chǎn)操作流程等方面實(shí)際情況，從污染控制和無(wú)菌保證角度出發(fā)，結(jié)合需要開(kāi)展氣流流型的一般考慮，輸出評(píng)估結(jié)果并制定可操作性的測(cè)試方案，從而導(dǎo)致測(cè)試內(nèi)容有遺漏，或者開(kāi)展動(dòng)態(tài)測(cè)試代表性不全；其次，對(duì)流型測(cè)試的記錄和視頻的審核存在不足，當(dāng)出現(xiàn)視頻不清晰、與預(yù)期流型不一致，或流型反映出設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)或運(yùn)行不足、操作流程設(shè)計(jì)不合理或操作不規(guī)范等情況時(shí)，未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取措施。只有對(duì)開(kāi)展的測(cè)試進(jìn)行了充分審核，及時(shí)糾正測(cè)試本身存在的不足，并結(jié)合測(cè)試結(jié)果情況，提出關(guān)于設(shè)施設(shè)備、操作和環(huán)境監(jiān)測(cè)策略等方面的合理改進(jìn)措施，才能充分發(fā)揮氣流流型測(cè)試工作的作用，保證其有效性。

 

建議企業(yè)在開(kāi)展氣流流型測(cè)試工作時(shí)，可結(jié)合自身質(zhì)量管理體系、設(shè)施設(shè)備和工藝情況，對(duì)比新發(fā)布指南文件的要求，以及文中提到的關(guān)注點(diǎn)、常見(jiàn)缺陷和開(kāi)展氣流流型的一般考慮，不斷提升和改進(jìn)氣流流型測(cè)試的管理和有效性。同時(shí)希望為藥品檢查工作提供參考和借鑒，以進(jìn)一步提升對(duì)氣流流型測(cè)試、微生物污染控制的檢查實(shí)效。

 

引用本文

 

張平＊，周明皓，李武超，顏若曦.藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)氣流流型測(cè)試關(guān)注點(diǎn)及常見(jiàn)問(wèn)題分析[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2024.12（251）：88-93.