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摘要

 

Abstract

 

金屬及其合金材料用于研制醫(yī)用植入物雖然已有超過(guò)百年的歷史，但其在機(jī)體引起的生物學(xué)反應(yīng)及相關(guān)機(jī)制仍然是研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)。本文主要介紹了醫(yī)用金屬植入物引起的一系列生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)研究概況，包括醫(yī)用金屬植入物的腐蝕，以及機(jī)體的免疫反應(yīng)和臨床表現(xiàn)等，以期為后續(xù)醫(yī)用金屬植入物等相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)與監(jiān)管提供參考。

 

Metal and alloy materials have been used to develop medical implants for more than a century. However, the biological reactions they induce in the body and the underlying mechanisms remain critical and challenging areas of research.This article provides an overview of studies on the biological reactions caused by medical metal implants, including corrosion,immune responses, and clinical manifestations. It aims to offer a reference for the research, development, and regulation of medical metal implants and related medical devices.

 

關(guān)鍵詞

 

Key words

 

醫(yī)用金屬材料；植入物；腐蝕；生物學(xué)反應(yīng)；免疫

 

medical metal materials; implants; corrosion; biological reactions; immunity

 

金屬及其合金材料用于研制醫(yī)用植入物已有超過(guò)百年的歷史，推動(dòng)了醫(yī)療水平的提高、醫(yī)療行業(yè)的進(jìn)步，但同時(shí)也引發(fā)了關(guān)于醫(yī)用金屬植入物可能引起的生物學(xué)反應(yīng)等問(wèn)題的思考，以及這種反應(yīng)在臨床上會(huì)產(chǎn)生什么體征、癥狀或不良后果。解決這些問(wèn)題有助于金屬及其合金材料在臨床應(yīng)用領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展，為更多疾病提出可能的治療方案。本文基于醫(yī)用金屬植入物的基本概念，重點(diǎn)介紹了金屬材料在生理環(huán)境下發(fā)生的腐蝕行為，機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物預(yù)期和潛在的免疫反應(yīng)以及臨床表現(xiàn)，以期為后續(xù)相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)與監(jiān)管提供參考。

 

1、 醫(yī)用金屬植入物及其腐蝕

 

1.1 醫(yī)用金屬植入物

 

植入物是指放置于外科操作造成的或者生理存在的體腔中，留存時(shí)間為30 天或者以上的可植入型物品。醫(yī)用植入材料主要包括金屬材料、高分子材料、復(fù)合材料等[1]。其中，金屬材料因具有高機(jī)械強(qiáng)度、抗斷裂性，良好的導(dǎo)熱性、導(dǎo)電性和延展性，以及能夠在剛性和彈性之間達(dá)到良好平衡等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床，特別是骨科領(lǐng)域。常見的醫(yī)用金屬材料包括鈷、鎳、鈦、鋅、鎂、鐵等及其合金[2]。

 

1.2 醫(yī)用金屬植入物的腐蝕

 

理論上，機(jī)體對(duì)于任何金屬元素的攝入量都有一定的限度范圍，一旦超出該范圍就有可能引發(fā)不良反應(yīng)[3]。因此，在體外生理環(huán)境或動(dòng)物模型體內(nèi)研究各種金屬的腐蝕性能，以評(píng)估植入物的耐腐蝕性及其在體內(nèi)的離子釋放水平，有助于判斷機(jī)體在植入金屬材料后是否會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

 

1.2.1 體外腐蝕

 

醫(yī)用金屬植入物在正常生理?xiàng)l件下是否發(fā)生腐蝕，不僅取決于植入物本身的性質(zhì)，植入物周圍的理化環(huán)境、植入物與機(jī)體的相互作用等其他因素也在很大程度上影響植入物的腐蝕情況。生理環(huán)境的酸堿度（pH）、有關(guān)物質(zhì)（如離子、小分子、蛋白質(zhì)）濃度以及細(xì)胞活性等生理因素都可能會(huì)改變金屬的腐蝕敏感性[4]。因此，評(píng)估植入物的腐蝕特征應(yīng)當(dāng)在規(guī)定條件下的測(cè)試溶液中進(jìn)行，如圖1 為不銹鋼醫(yī)用材料按照ASTM F2129 方法進(jìn)行腐蝕測(cè)試的表面腐蝕情況[5]。磷酸鹽緩沖液的pH 接近生理環(huán)境，且人體血液和組織中含有與其類似的無(wú)機(jī)成分，因此常作為測(cè)試溶液。其他常用的測(cè)試溶液還包括0.9% 生理鹽水、Hank's 平衡鹽溶液、模擬體液等。

 

1.2.2 體內(nèi)腐蝕

 

盡管通過(guò)體外腐蝕測(cè)試可以得到醫(yī)用金屬植入物的腐蝕參數(shù)，對(duì)不同醫(yī)用金屬植入物的耐腐蝕性能進(jìn)行比較，但一方面由于體外腐蝕測(cè)試通常在較為理想的生理?xiàng)l件下進(jìn)行，實(shí)際情況下機(jī)體可能由于病理或其他因素導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，有異于正常生理?xiàng)l件；另一方面，由于缺乏相關(guān)體內(nèi)數(shù)據(jù)，無(wú)法確定體外腐蝕情況與體內(nèi)腐蝕行為的相關(guān)程度。因此，在體外腐蝕測(cè)試的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)一步開展動(dòng)物模型體內(nèi)研究以判斷相關(guān)植入物在體內(nèi)的腐蝕情況。例如，有研究者對(duì)小型豬進(jìn)行鎳鈦合金支架植入試驗(yàn)，以研究鎳離子水平是否因支架的腐蝕而在全身或局部組織中有所升高。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6 個(gè)月，小型豬血液或尿液中的鎳離子水平并沒有增加，但支架周圍的動(dòng)脈血液中鎳離子水平增加[6]。此外，已有證據(jù)表明，腐蝕副產(chǎn)物會(huì)增加支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[7]，進(jìn)一步了解金屬腐蝕行為能夠有效規(guī)避可能的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

 

1.2.3 體內(nèi)外腐蝕相關(guān)性

 

一項(xiàng)動(dòng)物模型體內(nèi)研究表明，鎳鈦合金支架植入部位周圍的局部組織鎳離子濃度與體外鎳釋放試驗(yàn)結(jié)果密切相關(guān)[8]，這將體外點(diǎn)腐蝕試驗(yàn)結(jié)果與體內(nèi)點(diǎn)腐蝕傾向定量地聯(lián)系在一起。盡管體外腐蝕測(cè)試與體內(nèi)腐蝕行為具有定性關(guān)系，但二者的定量關(guān)系在很大程度上仍然未知。因此，仍需要開展大量研究以確定機(jī)體接受植入手術(shù)后的安全風(fēng)險(xiǎn)。

 

動(dòng)物模型體內(nèi)研究雖然可以為研究體外腐蝕測(cè)試與體內(nèi)腐蝕行為之間的關(guān)系提供參考，但其成本較高且試驗(yàn)周期較長(zhǎng)，而虛擬仿真模型不失為一種可用于定量建立二者關(guān)系的替代方法。毒代動(dòng)力學(xué)模型可以將體內(nèi)金屬離子釋放與易于測(cè)量的臨床參數(shù)（如血清或尿液中離子濃度）聯(lián)系起來(lái)，從而直接與體外試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較[9]。雖然毒代動(dòng)力學(xué)模型可用于預(yù)測(cè)由于醫(yī)用金屬植入物的存在而引起的金屬離子在患者全身范圍內(nèi)的暴露行為，但其還不足以解決金屬離子在植入物周圍局部組織中的積累和分散問(wèn)題。對(duì)此，基于局部組織環(huán)境的物理設(shè)備可用于進(jìn)一步提供金屬離子的分布信息[10]。建立醫(yī)用金屬植入物的體內(nèi)外腐蝕相關(guān)性可能需要將計(jì)算建模與體外和體內(nèi)測(cè)試以及臨床研究相結(jié)合，從而驗(yàn)證模型預(yù)測(cè)結(jié)果。

 

2、 免疫反應(yīng)

 

免疫細(xì)胞是指參與免疫應(yīng)答或與其相關(guān)的細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等[11]。機(jī)體接受植入物后，各種免疫細(xì)胞各司其職，協(xié)同配合，共同參與免疫反應(yīng)。醫(yī)用金屬植入物本身及其因腐蝕行為產(chǎn)生的副產(chǎn)物可能會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響，全面了解機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物及其腐蝕產(chǎn)物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，有助于識(shí)別臨床上的相關(guān)體征、癥狀或不良后果，有利于進(jìn)一步開發(fā)醫(yī)用金屬植入物，并成功應(yīng)用于臨床診斷或治療。

 

2.1 先天免疫反應(yīng)

 

機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物的典型反應(yīng)表現(xiàn)為先天免疫反應(yīng)。先天免疫反應(yīng)是機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物的第一反應(yīng)，植入物的元素組成、物理化學(xué)形式、結(jié)構(gòu)形式、腐蝕產(chǎn)物量、植入時(shí)間和過(guò)程均可能影響機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物免疫反應(yīng)的性質(zhì)和程度?？焖俚南忍烀庖叻磻?yīng)在植入醫(yī)療器械后1~2 周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，若機(jī)體未能及時(shí)對(duì)異物做出反應(yīng)，急性炎癥將會(huì)逐漸演變?yōu)槁匝装Y，導(dǎo)致局部組織不良反應(yīng)，進(jìn)而可能造成植入失敗[12]。

 

2.1.1 先天免疫識(shí)別

 

機(jī)體對(duì)植入物金屬碎片的識(shí)別和攝取能夠啟動(dòng)多種炎癥相關(guān)信號(hào)通路，包括炎癥小體信號(hào)通路和模式識(shí)別受體信號(hào)通路[13]。例如，NALP3 炎癥小體途徑通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)酶使免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，已被證實(shí)與骨溶解等炎癥過(guò)程有關(guān)[14]。此外，金屬碎片可以與其他類型的植入物相關(guān)碎片一起激活NALP3 炎癥小體，從而誘導(dǎo)炎癥過(guò)程。

 

模式識(shí)別受體方面，以Toll樣受體4（TLR4） 為例， 其在識(shí)別損傷組織釋放的內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)分子（包括熱休克蛋白、雙糖鏈蛋白聚糖片段和硫酸乙酰肝素等）后，也可作為炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵觸發(fā)因素。植入物的金屬碎片可直接激活TLR4，驅(qū)動(dòng)核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而促進(jìn)局部炎癥和組織重塑。除TLR4 外，A 類清道夫受體、白細(xì)胞介素-33 和整合素在髓系細(xì)胞上的富集表達(dá)進(jìn)一步將金屬和金屬誘導(dǎo)的組織損傷與內(nèi)源性傷口愈合反應(yīng)結(jié)合在一起[15]。

 

損傷組織釋放的危險(xiǎn)信號(hào)能夠?qū)⒊跏贾踩肱c先天免疫反應(yīng)結(jié)合起來(lái)，對(duì)植入物金屬碎片持續(xù)做出的反應(yīng)也可能繼續(xù)調(diào)節(jié)這些免疫原性信號(hào)。金屬碎片的物理和化學(xué)特征可能會(huì)在其他炎癥微環(huán)境信號(hào)存在的情況下決定細(xì)胞凋亡或壞死程序，進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)[16]。與植入失敗或植入物受損相關(guān)的組織損傷（表現(xiàn)為壞死），可能會(huì)使這些炎癥相關(guān)信號(hào)通路長(zhǎng)時(shí)間存在[17]。

 

總之，現(xiàn)有研究證明，醫(yī)用金屬植入物及其金屬碎片引發(fā)的早期先天免疫反應(yīng)可以通過(guò)直接（金屬碎片或表面的受體識(shí)別）和間接（組織損傷釋放的危險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別）途徑進(jìn)行[18]。這些多重機(jī)制可能是影響植入成功與否以及不良反應(yīng)的決定性因素。

 

2.1.2 先天細(xì)胞反應(yīng)

 

異物反應(yīng)的關(guān)鍵是巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)植入物周圍組織。巨噬細(xì)胞是一種專門防御微生物病原體、清除受損組織并促進(jìn)傷口愈合的吞噬細(xì)胞。作為先天免疫反應(yīng)的“哨兵”，巨噬細(xì)胞表達(dá)一系列模式識(shí)別受體。觸發(fā)這些受體會(huì)引發(fā)促炎反應(yīng)，這對(duì)抗菌活性、促纖維化重塑、誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫、清除和組織修復(fù)至關(guān)重要[19]。

 

巨噬細(xì)胞始終大量存在于植入物周圍的組織中，特別是在植入失敗的情況下。巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞前體被化學(xué)引誘劑和生長(zhǎng)因子募集到植入部位[20]，隨后被組織損傷和細(xì)胞死亡時(shí)釋放的金屬碎片和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMPs）激活。DAMPs 通過(guò)NALP3 炎癥小體和TLR 信號(hào)通路發(fā)出信號(hào)，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子和其他小分子炎癥介質(zhì)[21]，這些物質(zhì)進(jìn)一步增強(qiáng)了細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)。

 

巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬作用攝取金屬碎片是植入物引發(fā)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制[22]。巨噬細(xì)胞攝取金屬碎片的過(guò)程受植入物大小、形狀和化學(xué)成分的影響，這些因素會(huì)進(jìn)一步影響后續(xù)的免疫反應(yīng)。直徑小于10μm 的金屬碎片被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞并運(yùn)輸至溶酶體，溶酶體內(nèi)的酸性微環(huán)境能夠促進(jìn)金屬顆粒腐蝕，刺激金屬離子的進(jìn)一步釋放[23]。由于金屬碎片能夠抵抗溶酶體的完全降解，細(xì)胞死亡通常是巨噬細(xì)胞對(duì)金屬碎片做出反應(yīng)的終點(diǎn)，這進(jìn)一步延續(xù)了炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。

 

中性粒細(xì)胞也是觸發(fā)植入物反應(yīng)的典型細(xì)胞， 其在植入后2~3 天內(nèi)快速移動(dòng)到植入部位，巨噬細(xì)胞響應(yīng)金屬碎片產(chǎn)生的細(xì)胞生長(zhǎng)因子能夠增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的募集[24]。中性粒細(xì)胞的這種快速反應(yīng)可能是一種急性的局部應(yīng)激程序，通過(guò)細(xì)胞胞外陷阱形式釋放蛋白酶、溶菌酶和活性自由基，促進(jìn)植入部位的調(diào)理作用和清除作用。異物反應(yīng)發(fā)生后，中性粒細(xì)胞的持續(xù)性積聚可能是機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物的特征性表現(xiàn)，通過(guò)該指標(biāo)可以預(yù)測(cè)植入是否成功。

 

除巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞外，肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等也參與機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物的急性炎癥反應(yīng)[25]，但具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究確證。

 

2.2 適應(yīng)性免疫反應(yīng)

 

異位淋巴結(jié)構(gòu)通常與植入失敗有關(guān)。組織學(xué)證據(jù)表明，在植入失敗的情況下，淋巴細(xì)胞會(huì)與醫(yī)用金屬植入物周圍纖維組織中的巨噬細(xì)胞和異物巨細(xì)胞共定位[26]。已有研究表明，從植入物周圍組織中提取的淋巴細(xì)胞對(duì)金屬離子的刺激有反應(yīng)[27]。這些證據(jù)表明，醫(yī)用金屬植入物可能會(huì)喚起一定程度的免疫記憶。

 

雖然植入物周圍存在T 淋巴細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱T 細(xì)胞）并不代表一定存在不良反應(yīng)，但有組織學(xué)證據(jù)表明，植入失敗時(shí)植入物周圍組織中的T 細(xì)胞數(shù)量要明顯多于正常情況[27]。植入部位及其周圍組織中的細(xì)胞數(shù)量比外周血中的細(xì)胞數(shù)量更具有參考價(jià)值[28]，因此可將細(xì)胞數(shù)量作為檢測(cè)指標(biāo)用于判斷植入是否成功。

 

CD4+ 輔助性T 細(xì)胞（表面有CD4+T 分子的T 淋巴細(xì)胞，以下簡(jiǎn)稱CD4+T 細(xì)胞）對(duì)醫(yī)用金屬植入物的反應(yīng)取決于植入物的金屬成分，且通常與血液中的金屬濃度相關(guān)。來(lái)自外周血或從組織中采集的CD4+T 細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)金屬抗原的反應(yīng)，包括增殖、擴(kuò)張和與激活相關(guān)的表型標(biāo)記[29]。此外，醫(yī)用金屬植入物對(duì)CD8+輔助性T 細(xì)胞的影響還有待進(jìn)一步研究。

 

B 淋巴細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱B 細(xì)胞）對(duì)醫(yī)用金屬植入物和金屬碎片的特異性反應(yīng)尚不清楚，其在體內(nèi)有金屬植入物者中的數(shù)量基本保持一致。來(lái)自該類人群的B細(xì)胞在體外能夠?qū)饘俅碳ぷ龀龇磻?yīng)[30]，也有組織學(xué)證據(jù)表明，醫(yī)用金屬植入物植入失敗后相關(guān)組織中出現(xiàn)B 細(xì)胞活化跡象。

 

有害反應(yīng)通常被認(rèn)為僅包括以適應(yīng)性免疫反應(yīng)為主的超敏反應(yīng)，但事實(shí)證明，由醫(yī)用金屬植入物及其金屬碎片引起的炎癥反應(yīng)包括先天性和適應(yīng)性兩種類型的免疫反應(yīng)。異常的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致局部組織不良反應(yīng)，包括骨溶解、組織壞死、假瘤、肉芽組織和纖維包囊收縮[31]。

 

3、 臨床表現(xiàn)

 

醫(yī)用金屬材料因腐蝕產(chǎn)生碎片，引起機(jī)體做出免疫應(yīng)答并表現(xiàn)出有關(guān)臨床癥狀。與醫(yī)用金屬植入物相關(guān)的所有局部和全身反應(yīng)合稱為金屬碎片不良反應(yīng)（ARMD），常見的局部反應(yīng)有疼痛、皮疹、組織破壞、骨溶解、關(guān)節(jié)積液和炎性假瘤。盡管臨床上常用金屬過(guò)敏表示機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物的臨床反應(yīng)，但目前已有證據(jù)表明，過(guò)敏機(jī)制并不能解釋大多數(shù)反應(yīng)。有害反應(yīng)的發(fā)生可能是醫(yī)療器械、生物材料和機(jī)體個(gè)體因素共同作用的結(jié)果。通常情況下，無(wú)法確定有關(guān)臨床現(xiàn)象究竟是否是由金屬碎片導(dǎo)致，但已有體內(nèi)有醫(yī)用金屬植入物者報(bào)告了遺傳毒性、致癌性、心臟毒性、聽力損失、眩暈以及神經(jīng)損傷等反應(yīng)。筆者選取部分典型臨床表現(xiàn)進(jìn)行介紹。 

 

3.1 遺傳毒性和致癌性

 

醫(yī)用金屬植入物的致癌性問(wèn)題主要是由鈷和鎳等金屬的致癌作用以及植入物周圍組織可能發(fā)生的腫瘤性病變引起的[32]。有研究表明，對(duì)于因職業(yè)原因接觸鎳的人群，其尿液中的鎳含量明顯高于一般人群[33]。也有流行病學(xué)資料顯示，這類人群的肺癌發(fā)病率高于普通人群，但相關(guān)機(jī)制尚未闡明[34]。

 

已有體外試驗(yàn)證明，納米銀材料具有細(xì)胞毒性[35]。也有動(dòng)物模型體內(nèi)研究表明，納米銀會(huì)在不同組織器官中蓄積[36]。這表明機(jī)體在使用相關(guān)醫(yī)療器械時(shí)可能會(huì)過(guò)度攝入銀元素，進(jìn)一步造成組織器官損傷。有研究者通過(guò)彗星試驗(yàn)、細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)等體外試驗(yàn)進(jìn)行納米銀遺傳毒性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其具有潛在的遺傳毒性[37]。還有研究者對(duì)兔耳緣靜脈進(jìn)行納米銀單次注射發(fā)現(xiàn)，納米銀可引起肝組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞；彗星試驗(yàn)結(jié)果也顯示出了未修復(fù)的遺傳毒性，提示納米銀可能具有潛在的致癌作用[38]。

 

3.2 心臟毒性

 

有病例報(bào)告顯示，植入醫(yī)用金屬植入物后可能誘導(dǎo)產(chǎn)生心臟毒性。與使用金屬- 聚乙烯髖關(guān)節(jié)假體的男性患者相比，使用金屬- 金屬髖關(guān)節(jié)假體的男性患者因心力衰竭住院的占比更高[39]。另有研究顯示，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中所用髖關(guān)節(jié)假體的金屬材料會(huì)增加擴(kuò)張型心肌病或心力衰竭的患病風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于女性和老年患者[40]。此外，一例患者的左側(cè)髖關(guān)節(jié)陶瓷假體破裂后，在翻修手術(shù)中將陶瓷- 陶瓷髖關(guān)節(jié)假體更換為金屬- 聚乙烯髖關(guān)節(jié)假體，術(shù)后該患者被診斷為患有嚴(yán)重的擴(kuò)張型心肌病、心包積液、甲狀腺功能減退和紅細(xì)胞增多癥[41]。一例48 歲男性患者曾接受雙側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，后因右側(cè)假體斷裂接受翻修手術(shù)，術(shù)后發(fā)生全身性金屬化，導(dǎo)致嚴(yán)重的非擴(kuò)張型心肌病。研究者排除其他心肌病誘因后，根據(jù)患者血清中鈷和鉻的水平，以及心肌組織中顯示金屬沉積的心內(nèi)膜心肌活檢表現(xiàn)，確認(rèn)其心肌病為金屬假體所致。移除金屬假體后，該患者血清金屬水平顯著下降，但最終還是演變?yōu)樾脑葱孕菘?，需要接受相?yīng)的心臟移植手術(shù)[42]。由此可見，相較于其他非金屬材料，髖關(guān)節(jié)假體中的金屬材料極有可能與已報(bào)道的心臟毒性存在一定的相關(guān)性。

 

3.3 神經(jīng)毒性

 

部分髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者表現(xiàn)出眼功能障礙、聽覺前庭功能障礙、認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)毒性。例如，一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，接受金屬- 聚乙烯髖關(guān)節(jié)或金屬- 金屬髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的兩組患者中，均有患者在術(shù)后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)性聽力損失、視力損傷、皮膚感覺異常、耳鳴、眩暈等臨床表現(xiàn)，這些神經(jīng)毒性癥狀可能與金屬元素的存在相關(guān)[43]。

 

4、 討論

 

隨著醫(yī)用金屬植入物引起的生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)研究的不斷深入，亟需開展更細(xì)致的評(píng)估工作，以提高植入物的長(zhǎng)期安全性。醫(yī)用金屬植入物本身及其由于腐蝕行為產(chǎn)生的副產(chǎn)物均可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響，雖然體外腐蝕測(cè)試和體內(nèi)腐蝕行為之間具有定性關(guān)系，但由于缺乏體內(nèi)研究相關(guān)數(shù)據(jù)，二者的定量關(guān)系在很大程度上仍然未知，無(wú)法僅根據(jù)體外試驗(yàn)結(jié)果判斷醫(yī)用金屬植入物在體內(nèi)的腐蝕行為和金屬離子釋放水平，如何建立體內(nèi)外聯(lián)系以確定醫(yī)用金屬植入物的安全風(fēng)險(xiǎn)仍是研究關(guān)鍵。由于相關(guān)生物學(xué)反應(yīng)可能是醫(yī)用金屬植入物、機(jī)體以及二者相互作用的共同作用結(jié)果，在解決醫(yī)用金屬植入物安全性和有效性問(wèn)題時(shí)，很難確認(rèn)究竟是何因素導(dǎo)致。目前已有研究證實(shí)，機(jī)體對(duì)醫(yī)用金屬植入物表現(xiàn)的生物學(xué)反應(yīng)涉及先天免疫和適應(yīng)性免疫，但部分作用機(jī)制尚不明確。此外，醫(yī)用金屬植入物引起的有關(guān)臨床表現(xiàn)種類多樣且機(jī)制復(fù)雜，同一機(jī)體可能產(chǎn)生多種不同的臨床表現(xiàn)，機(jī)體之間由于個(gè)體差異或其他原因也并不完全表現(xiàn)出相同或類似的臨床癥狀。盡管臨床上常用金屬過(guò)敏闡釋相關(guān)表現(xiàn)，但事實(shí)證明其并非全部有害反應(yīng)的作用機(jī)制。醫(yī)用金屬植入物引起的生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)機(jī)制尚未完全明確，是目前研究面臨的一大挑戰(zhàn)。

 

綜上所述，對(duì)于醫(yī)用金屬植入物這類特殊醫(yī)療器械，除了要使其滿足用于醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)理化和生物安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)外，還應(yīng)進(jìn)一步開展醫(yī)用金屬植入物的腐蝕性和相關(guān)免疫反應(yīng)研究，解決其引起的遺傳毒性、致癌性、心臟毒性和神經(jīng)毒性等問(wèn)題。相關(guān)研究者應(yīng)充分利用現(xiàn)有技術(shù)手段，歸納總結(jié)醫(yī)用金屬植入物可能引起的臨床表現(xiàn)和潛在的病理機(jī)制，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，從而為醫(yī)用金屬植入物等醫(yī)療器械的研發(fā)和監(jiān)管提供參考。

 

引用本文

 

陳宇婷，陳丹丹＊，李博＊.醫(yī)用金屬植入物引起的生物學(xué)反應(yīng)研究概況[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2024.12（251）：30-37.