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近日，WHO發(fā)布了《連續(xù)制造指南（草案）》（QAS/24.957），以為制藥行業(yè)在連續(xù)制造（Continuous Manufacturing, CM）工藝中提供指導(dǎo)和建議。文件內(nèi)容涵蓋了連續(xù)制造的定義、優(yōu)勢與挑戰(zhàn)、良好實踐建議、風(fēng)險管理、控制策略、工藝建模、計算機(jī)化系統(tǒng)、驗證與確認(rèn)以及穩(wěn)定性測試等方面，強(qiáng)調(diào)了從產(chǎn)品開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)需要考慮的關(guān)鍵點。它旨在幫助制藥企業(yè)更好地理解和應(yīng)用連續(xù)制造技術(shù)，同時確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。

 

傳統(tǒng)制藥行業(yè)主要采用批量生產(chǎn)方式，但近年來連續(xù)制造（CM）作為一種更高效、更安全的生產(chǎn)方式逐漸受到關(guān)注。CM在其他行業(yè)已有近百年歷史，但在制藥行業(yè)仍屬較新的概念。WHO希望通過這份指南，為制藥企業(yè)提供在連續(xù)制造工藝中需要考慮的關(guān)鍵點，以促進(jìn)制藥行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步和產(chǎn)品質(zhì)量提升。

 

1. 連續(xù)制造的定義與應(yīng)用場景

定義：連續(xù)制造是指輸入物料持續(xù)進(jìn)入系統(tǒng)并被轉(zhuǎn)化，同時加工后的輸出物料持續(xù)從系統(tǒng)中移除的過程。它可以應(yīng)用于單個單元操作或整個生產(chǎn)工藝。

 

應(yīng)用場景：CM適用于生產(chǎn)某些化學(xué)品、起始材料（輔料和APIs）以及最終藥品產(chǎn)品（FPPs）。例如，在口服固體劑型（OSDs）生產(chǎn)中，部分或全部步驟可以采用連續(xù)制造。

 

2. 連續(xù)制造的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

優(yōu)勢：

 

提高生產(chǎn)效率，縮短生產(chǎn)時間。

 

降低操作人員暴露風(fēng)險，提高安全性。

 

減少生產(chǎn)工藝中的停機(jī)時間和等待時間。

 

提高設(shè)備和生產(chǎn)線的利用率。

 

降低人為錯誤，支持質(zhì)量控制和測試。

 

挑戰(zhàn)：

 

需要對人員進(jìn)行專門培訓(xùn)。

 

需要管理產(chǎn)品轉(zhuǎn)換和清潔生產(chǎn)線。

 

技術(shù)、運(yùn)營和經(jīng)濟(jì)方面的挑戰(zhàn)，以及與CM相關(guān)的風(fēng)險。

 

監(jiān)管不確定性，不同國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能對CM有不同的要求。

 

需要復(fù)雜的分析儀器和技術(shù)，以實現(xiàn)改進(jìn)的工藝控制。

 

3. 良好實踐建議

產(chǎn)品和工藝開發(fā)階段：從產(chǎn)品和工藝開發(fā)階段開始，應(yīng)考慮連續(xù)制造的適用性。

 

設(shè)備與設(shè)施：設(shè)備應(yīng)適合連續(xù)制造，并在整個生產(chǎn)工藝中保持在操作規(guī)格范圍內(nèi)。

 

質(zhì)量管理體系（PQS）：應(yīng)設(shè)計、實施和維護(hù)適合連續(xù)制造的質(zhì)量管理體系，包括物料和工藝管理、驗證、維護(hù)和校準(zhǔn)等。

 

物料管理：原材料和起始物料應(yīng)可追溯，并始終符合預(yù)定義的規(guī)格。

 

工藝控制：應(yīng)建立詳細(xì)的啟動和關(guān)閉程序，以及生產(chǎn)收集和過程取樣程序。

 

人員培訓(xùn)：需要為生產(chǎn)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、工程和監(jiān)管人員提供額外的培訓(xùn)。

 

4. 風(fēng)險管理

風(fēng)險識別與評估：連續(xù)制造可能帶來額外的風(fēng)險，風(fēng)險評估應(yīng)貫穿產(chǎn)品的整個生命周期，從開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)。

 

風(fēng)險控制與溝通：應(yīng)識別和評估與物料采購、控制、設(shè)備、加工步驟和清潔相關(guān)的風(fēng)險，并制定相應(yīng)的控制措施。

 

風(fēng)險評估方法：可以使用定量或定性分析方法，如故障模式與影響分析（FMEA）或風(fēng)險矩陣。

 

5. 控制策略

控制策略的制定：控制策略應(yīng)基于風(fēng)險評估的結(jié)果，并在產(chǎn)品開發(fā)階段開始制定。

 

控制策略的目標(biāo)：確保生產(chǎn)工藝處于控制狀態(tài)，包括輸入物料、過程監(jiān)控、物料分流、實時放行測試（RTRT）、規(guī)格和設(shè)備等。

 

工藝監(jiān)控：應(yīng)實施適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控手段，定義取樣方法，包括取樣數(shù)量、頻率、位置等。

 

實時調(diào)整：根據(jù)工藝知識，CM允許在生產(chǎn)過程中實時調(diào)整工藝參數(shù)，以優(yōu)化操作。

 

6. 過程模型

科學(xué)知識與實驗數(shù)據(jù)：需要對工藝模型和變量有科學(xué)的理解，以確保CM工藝的設(shè)計、管理和操作處于控制狀態(tài)。

 

工藝控制：工藝步驟需要嚴(yán)格控制，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性?？赡苄枰獙ｉT設(shè)計的設(shè)備和儀器，以及計算機(jī)化系統(tǒng)和反饋系統(tǒng)。

 

7. 計算機(jī)化系統(tǒng)

智能設(shè)備與數(shù)據(jù)管理：智能設(shè)備和工業(yè)物聯(lián)網(wǎng)（IIoT）傳感器的數(shù)據(jù)有助于連續(xù)制造，支持定制化產(chǎn)品生產(chǎn)、物料追溯和數(shù)據(jù)管理。

 

系統(tǒng)驗證與數(shù)據(jù)完整性：計算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)驗證，確保數(shù)據(jù)的完整性。

 

8. 驗證與確認(rèn)

工藝驗證：應(yīng)考慮WHO指南中的工藝驗證原則，特別關(guān)注啟動和關(guān)閉過程、過程運(yùn)行時間評估以及工藝偏差的檢測。

 

工藝監(jiān)控：頻繁的工藝監(jiān)控有助于實時收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行連續(xù)性能驗證。

 

9. 穩(wěn)定性測試

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)：應(yīng)提供通過連續(xù)制造生產(chǎn)的產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，遵循WHO穩(wěn)定性測試指南的原則。

 

批次選擇與數(shù)量：應(yīng)合理選擇和確定用于穩(wěn)定性測試的批次數(shù)量，并考慮輸入物料批次和批次大小等因素。