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1、什么是橋接試驗(yàn)

 

橋接試驗(yàn)是在新地域開展的附加試驗(yàn)，它主要是為了證明藥物在兩個(gè)不同地域人群的生物學(xué)特征是相似的，這樣就能把先開發(fā)地域的臨床數(shù)據(jù)外推到新地域，進(jìn)而減少那些重復(fù)的試驗(yàn)，讓臨床開發(fā)周期變得更短。

 

通常情況，進(jìn)行橋接試驗(yàn)是因?yàn)樗幬锏姆N族敏感性在不同區(qū)域之間（比如歐美與東亞人群），在某些方面或者某種程度上存在不一樣的地方。而橋接試驗(yàn)的重點(diǎn)就是去證實(shí)藥物在新地域使用時(shí)，它的安全性和有效性特點(diǎn)跟原地域具有 “相似性”。

 

橋接試驗(yàn)并非一個(gè)特定的試驗(yàn)，而是藥物臨床試驗(yàn)和審批過程中采用的一種策略，它可能涵蓋藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（PK）、藥效學(xué)試驗(yàn)（PD）、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期試驗(yàn)等的不同組合。

 

橋接策略如何組合取決于多種因素，包括不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊(cè)要求、原試驗(yàn)的數(shù)據(jù)情況、種族敏感性的相對(duì)程度等方面。 

 

2、橋接試驗(yàn)與多區(qū)域臨床試驗(yàn)的比較

 

目的：

橋接試驗(yàn)是通過少量額外數(shù)據(jù)來證明相似性，促進(jìn)國外臨床數(shù)據(jù)在新區(qū)域的接受。通常在國外臨床試驗(yàn)完成后，根據(jù)新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管要求進(jìn)行。

國際多中心試驗(yàn)/多區(qū)域臨床試驗(yàn)（MRCT）是通過全球同步研發(fā)，減少各區(qū)域單獨(dú)的臨床研究。

它強(qiáng)調(diào)的是藥物在不同目標(biāo)區(qū)域的同步研發(fā)和同步上市。

前提條件：

橋接試驗(yàn)是基于種族敏感性決定是否進(jìn)行，通常情況下是針對(duì)種族差異顯著的藥物。MRCT是基于假設(shè)治療效應(yīng)對(duì)整個(gè)目標(biāo)人群均適用，考慮內(nèi)在和外在因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響。

療效一致性：

橋接試驗(yàn)通過比較新區(qū)域和原區(qū)域的量效關(guān)系、安全性、有效性來外推數(shù)據(jù)。MRCT是通過統(tǒng)計(jì)分析策略評(píng)估不同區(qū)域或亞群間的治療效應(yīng)一致性。

 

3、發(fā)展與挑戰(zhàn)

 

1998年，ICH發(fā)布E5《接受國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的種族因素》指南，首次提出橋接試驗(yàn)概念，為不同地區(qū)間藥品臨床數(shù)據(jù)外推提供了框架。

日本是橋接試驗(yàn)應(yīng)用時(shí)間最長和最廣泛的國家，第一例橋接試驗(yàn)是輝瑞的Sildenafil Citerate，該藥1998年3月在美國上市后，同年夏季在日本進(jìn)行橋接試驗(yàn)并在1999年獲得審批。

橋接試驗(yàn)的挑戰(zhàn)：

各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)ICH E5指南的解釋存在差異，目前尚無 “橋接研究” 的金標(biāo)準(zhǔn)，如對(duì)國外數(shù)據(jù) “外推” 的理解、橋接試驗(yàn)類型、相似的標(biāo)準(zhǔn)、樣本量等問題尚未達(dá)成共識(shí)。種族敏感性是影響橋接研究類型的關(guān)鍵，但種族差異受多種內(nèi)在和外在因素影響，準(zhǔn)確評(píng)估藥物對(duì)不同種族的敏感性并設(shè)計(jì)合適的橋接試驗(yàn)具有一定難度。

來源：ICH-E5(R1)

 

4、橋接試驗(yàn)的類型

 

橋接試驗(yàn)的類型取決于新地域與原地域之間藥品對(duì)種族的敏感性、藥品的分類、外因性種族因素和種族差異。

根據(jù)藥品對(duì)種族的敏感性，判定是否有必要進(jìn)行本地臨床試驗(yàn)，若有必要，則需看是哪種類型。

在 ICH E5(R1)中，橋接研究包括臨床藥理學(xué)終點(diǎn)、臨床終點(diǎn)、安全性的橋接研究。 

來源：《新藥臨床試驗(yàn)中的橋接試驗(yàn)》

 

1）無需橋接的情況：

人種不敏感+外在因素相似（兩地的用藥經(jīng)驗(yàn)，開展臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)與要求大致相似）；人種敏感+人種相似+藥理機(jī)制相似的藥物+兩地病人中的有效性、安全性、劑量、給藥方案相似。

2）臨床藥理學(xué)終點(diǎn)的橋接：

人種敏感+人種不同+外在因素相似+該類藥物在新地區(qū)有臨床經(jīng)驗(yàn)

3）對(duì)照臨床試驗(yàn)的橋接：

對(duì)劑量的選擇有疑問+缺乏接受國外對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)+醫(yī)學(xué)實(shí)踐不同（如合并用藥不同，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和/或?qū)嵤┎煌? 新地區(qū)對(duì)此類藥物不熟悉

4）需進(jìn)行安全性橋接：

如果不需要有效性橋接研究，或有效性橋接研究規(guī)模過小，或研究時(shí)間過短不足以提供充分的安全性信息，則可能需要進(jìn)行單獨(dú)的安全性研究，包括：

國外臨床數(shù)據(jù)中有嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例；

新地區(qū)與國外報(bào)道的不良反應(yīng)存在差異；

新地區(qū)只有有限的來源于藥效橋接研究的安全性數(shù)據(jù)，不足以外推到安全性的重要方面。

通常橋接研究是一個(gè)逐步遞進(jìn)的過程，如果發(fā)現(xiàn)存在區(qū)域間的種族差異，那么就需要開展以臨床藥理學(xué)為終點(diǎn)的橋接研究。如果這些藥理學(xué)終點(diǎn)的橋接研究顯示區(qū)域間治療效應(yīng)存在差異，那么就必須進(jìn)一步進(jìn)行臨床終點(diǎn)的橋接研究，即對(duì)照臨床試驗(yàn)。如果橋接研究的規(guī)模不能充分描述新地區(qū)不良反應(yīng)情況，從而將國外數(shù)據(jù)推至新地區(qū)，則必須增加安全性試驗(yàn)。一般是前序橋接研究提示存在區(qū)域間差異時(shí)，才需開展后序橋接研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

 

5、日本的橋接策略設(shè)計(jì)

 

在日本橋接成立的條件：橋接試驗(yàn)與橋接對(duì)象試驗(yàn)所在的兩國家/地區(qū)的疾病定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案基本一致; 藥代動(dòng)力學(xué)(PK) 特征類似; 用量反應(yīng)關(guān)系類似；不良事件譜類似。 

橋接策略上市的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)包為日本人群中的Ⅰ期 + Ⅱ期(橋接) + 長期試驗(yàn) + 海外數(shù)據(jù)。

 

這種基礎(chǔ)策略適用于海外有符合日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)（Pharma- ceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）要求的PK、量效關(guān)系、有效性、安全性數(shù)據(jù)并且無特殊需要關(guān)注的其他問題的試驗(yàn)藥。

 

試驗(yàn)?zāi)康氖桥c橋接對(duì)象試驗(yàn)比較，驗(yàn)證兩地區(qū)的 PK、量效關(guān)系、安全性特征是否相似，以及探索在日本人患者中的長期給藥安全性。 

 

在基礎(chǔ)橋接策略上，申辦方可根據(jù)藥物已有的有效性/安全性結(jié)果、海外試驗(yàn)開展的數(shù)量/樣本量、臨床急需程度、適應(yīng)癥發(fā)病率等特征對(duì)基礎(chǔ)策略進(jìn)行調(diào)整。 

 

常見的策略調(diào)整有減免長期試驗(yàn)/Ⅰ期試驗(yàn)/其他試驗(yàn)（常由于試驗(yàn)藥為臨床急需，不適宜開展某項(xiàng)試驗(yàn)，或已有某部分試驗(yàn)結(jié)果），也有根據(jù)PMDA的建議增加Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)或MRCT試驗(yàn)（常由于PMDA認(rèn)為海外試驗(yàn)證據(jù)不足，建議在日本增補(bǔ)試驗(yàn)）。在試驗(yàn)開始前，通常由申辦藥企撰寫兩試驗(yàn)橋接成功的標(biāo)準(zhǔn)，并在試驗(yàn)開始前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。 

 

與其他國家不同，PMDA認(rèn)為橋接試驗(yàn)是一個(gè)特定的II期試驗(yàn)，而新藥在不同人群中的PK特征相似應(yīng)是開展橋接試驗(yàn)的前提條件。除橋接試驗(yàn)以外，大多數(shù)新藥還需要在日本開展Ⅰ期試驗(yàn)和長期安全性試驗(yàn)。 

 

基礎(chǔ)橋接策略案例 ：Ⅰ期 + Ⅱ期(橋接) + 長期試驗(yàn) 恩替卡韋在日本提交申請(qǐng)資料時(shí)注冊(cè)分類為新有效成分，申請(qǐng)適應(yīng)癥為抑制乙型肝炎病毒的增殖，本藥以此適應(yīng)癥已在21個(gè)國家/地區(qū)上市。

 

由于迫切的臨床需要，在美國已通過優(yōu)先審評(píng)上市，在日本同樣已納入優(yōu)先審評(píng)。 

 

來源：《日本新藥臨床研發(fā)的橋接策略》

 

疾病診療標(biāo)準(zhǔn)方面: 日本與海外對(duì)于乙型肝炎的定義、基本疾病狀態(tài)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案等沒有差異。

PK方面: 在單次給藥量0.1~1.0范圍內(nèi)相同劑量下，在兩地的劑量-暴露量關(guān)系都為線性。日本健康人中的暴露量大于歐美健康人，但在體重矯正后暴露量基本一致，企業(yè)解讀暴露量的差異是納入的健康受試者的體重不同導(dǎo)致的。日本患者中的暴露量略小于歐美患者，經(jīng)肌酐清除率矯正后暴露量基本一致 (比值的90%置信區(qū)間包含1) ，認(rèn)為暴露量的差異源于納入的患者腎功能差異。

暴露反應(yīng)關(guān)系方面: 在所有試驗(yàn)中( 日本人患者和歐美人患者) ，0.1mg組和0.5mg組療效都優(yōu)于0.01mg組，用量反應(yīng)0.01mg<0.1mg≤0.5 mg。在所有陽性藥對(duì)照試驗(yàn)中0. 1mg 和0.5mg都非劣于陽性藥，并且0.5mg療效優(yōu)效于陽性藥。暴露反應(yīng)關(guān)系符合橋接試驗(yàn)開始前設(shè)定的橋接成功標(biāo)準(zhǔn)。

安全性: 不良事件類型及其發(fā)生率日本與海外沒有重大差異。

綜合上述結(jié)果，機(jī)構(gòu)同意試驗(yàn)藥在兩地區(qū)人群中PK、暴露反應(yīng)關(guān)系、安全性特征相似，可以將海外臨床試驗(yàn)結(jié)果外推至日本。

最后，早期將橋接策略融入全球研發(fā)計(jì)劃是很重要的。申辦方應(yīng)與當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分溝通，評(píng)估橋接試驗(yàn)的研發(fā)成本和效益，進(jìn)行科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。當(dāng)未來在新地域提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，不僅能顯著減輕附加試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)，還能確保所提交的數(shù)據(jù)滿足當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，從而加速新藥的全球上市進(jìn)程。