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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-02-06 16:43
隨著監(jiān)管體系的日益完善，制藥行業(yè)，特別是注射劑生產(chǎn)工藝過(guò)程中，對(duì)于直接接觸藥物的過(guò)濾器，需要對(duì)過(guò)濾器與藥物之間開(kāi)展相關(guān)的工藝驗(yàn)證( 如細(xì)菌截留測(cè)試等) 。但由于某些驗(yàn)證研究測(cè)試的特殊要求，往往需要委托過(guò)濾器的供應(yīng)商完成特定工藝條件下的過(guò)濾器工藝驗(yàn)證。進(jìn)入到 A/B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)的消毒劑，在適當(dāng)條件下，為了獲得無(wú)菌的消毒劑，同樣需要除菌級(jí)過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾。對(duì)于過(guò)濾消毒劑的過(guò)濾器的驗(yàn)證盡管不需等同制劑的驗(yàn)證的嚴(yán)格度，但依然需要基于特定的使用情況，采用合適的方法，評(píng)估兩者之間的適用性。
引言
在無(wú)菌制劑生產(chǎn)全流程中為了能夠有效防控微生物的污染，關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)應(yīng)在受控環(huán)境中進(jìn)行，受控區(qū)域內(nèi)需要消毒劑的合理使用。根據(jù)各國(guó) GMP 或相關(guān)法規(guī)的要求，可知對(duì)于潔凈級(jí)別比較高的區(qū)域，如 A/B 級(jí)區(qū)所使用的消毒劑需要滿足無(wú)菌的要求，有些企業(yè)基于 CCS 的評(píng)估確定，C 級(jí)和 D 級(jí)的消毒劑需要進(jìn)行除菌過(guò)濾［1－3］。
從污染控制策略以及監(jiān)管的角度出發(fā)，為了滿足消毒劑無(wú)菌的要求，通常有兩種方式:
方式一: 選擇市售成品無(wú)菌消毒劑。該情況下，藥企在對(duì)供應(yīng)商資質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)確認(rèn)的前提下，可以接受產(chǎn)品的分析報(bào)告或者合格證上的結(jié)果進(jìn)行放行［2］。在日常管理中可以基于 CCS 評(píng)估結(jié)果，判定是否增加定期的無(wú)菌檢測(cè)。
方式二: 選擇非無(wú)菌消毒液或內(nèi)部配制后，使用除菌級(jí)過(guò)濾器對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾除菌。如果使用過(guò)濾方法除菌，應(yīng)評(píng)估消毒劑與所選擇濾器材質(zhì)之間的適用性。濾器使用后需進(jìn)行完整性測(cè)試［4］。
通過(guò)具體案例需求、實(shí)際應(yīng)用以及風(fēng)險(xiǎn)考慮等，針對(duì)上述方式，對(duì)如何“評(píng)估消毒劑與所選擇濾器之間的適用性”展開(kāi)思考。
為了更清晰描述，如下將以具體案例的形式展開(kāi)，并不代表所有實(shí)際應(yīng)用中的情況。背景: 某藥企進(jìn)入到 A/B 區(qū)需要使用無(wú)菌 75% 乙醇，決定將購(gòu)買來(lái)非無(wú)菌高濃度乙醇，經(jīng)過(guò)適當(dāng)稀釋后，并采用適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾器過(guò)濾除菌的方式獲取。
1、供應(yīng)商的資質(zhì)確認(rèn)
對(duì)于無(wú)菌消毒劑的獲取，不論是哪種方式，對(duì)于供應(yīng)商資質(zhì)的確認(rèn)均是必要的，它是后續(xù)活動(dòng)的前提條件。
過(guò)程中使用的過(guò)濾器以及非無(wú)菌高濃度乙醇等屬于藥企質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的物料管理模塊，需對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行全面的評(píng)估［5］。
2、過(guò)濾器的選型
應(yīng)根據(jù)實(shí)際應(yīng)用目的選擇過(guò)濾器，該案例對(duì)于濾后溶液的無(wú)菌性有要求，則必須選擇除菌級(jí)別過(guò)濾器，例如孔徑為 0. 2μm 的除菌級(jí)過(guò)濾器。
值得一提的是，對(duì)于除菌級(jí)過(guò)濾器的確認(rèn)，并非以孔徑定義，而是使用細(xì)菌截留測(cè)試進(jìn)行判定，用含有至少達(dá)到 1×107 cfu/cm2 過(guò)濾面積濃度的缺陷短波單胞菌的流體進(jìn)行挑戰(zhàn)時(shí)，依然可以產(chǎn)生無(wú)菌濾出液的過(guò)濾器［6－7］。
在過(guò)濾器的選型時(shí)應(yīng)考慮消毒劑與濾器的兼容性，可以用供應(yīng)商提供的濾器化學(xué)兼容性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，選擇過(guò)濾器文件中與消毒劑有相似理化性質(zhì)的物質(zhì)，如 pH 值、極性或離子強(qiáng)度等，從而評(píng)估消毒劑對(duì)該濾器無(wú)不良影響，選擇出與所過(guò)濾該消毒劑的兼容的過(guò)濾器材質(zhì)。
選擇過(guò)濾器時(shí)還需要關(guān)注使用中的參數(shù)要求，例如過(guò)濾溫度、最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間、滅菌條件等工藝參數(shù)，并確認(rèn)這些參數(shù)是否在可承受范圍內(nèi)［4］。
需要綜合多種因素，選擇出適合的除菌級(jí)過(guò)濾器。
3、實(shí)際使用參數(shù)
為了更清晰描述，如下將以案例的形式提出明確的需求同時(shí)進(jìn)行思考，并不代表所用實(shí)際應(yīng)用中的情況，見(jiàn)表 1。
表 1
對(duì)于過(guò)濾器使用前及使用后的處理，應(yīng)結(jié)合濾器供應(yīng)商的建議及實(shí)際使用情況進(jìn)行規(guī)定，在規(guī)定的沖洗溫度、壓力/流速、沖洗時(shí)間條件下進(jìn)行處理、相關(guān)的清潔、儲(chǔ)存方式以及過(guò)濾后消毒劑的生物負(fù)載結(jié)果等信息，均應(yīng)該做記錄體現(xiàn)。
如果濾器重復(fù)使用，后處理的方法要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。如果處理過(guò)程使用了堿液，在濾器驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行考慮。
4、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
證明消毒劑與所選過(guò)濾器之間適用，即證明兩者之間是否會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。例如對(duì)于過(guò)濾器而言，需要關(guān)注所過(guò)濾的消毒劑是否對(duì)于其產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性的影響甚至破壞，從而降低其過(guò)濾效果; 對(duì)于消毒劑而言，需要關(guān)注過(guò)濾后是否達(dá)到無(wú)菌性的預(yù)期效果。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)走在驗(yàn)證研究前面［8］，因此，為了探究實(shí)際使用過(guò)程中的適用性，需要基于風(fēng)險(xiǎn)，具體識(shí)別關(guān)鍵影響因素。接下來(lái)對(duì)于過(guò)濾中可能的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行展開(kāi)。
4.1除菌效果評(píng)估
4. 1. 1 過(guò)濾器的角度
對(duì)于所使用過(guò)濾器的選擇時(shí)，需要考慮其過(guò)濾效果，因此，需要選擇除菌級(jí)過(guò)濾器。該型號(hào)的過(guò)濾器在產(chǎn)品上市之前均基于標(biāo)準(zhǔn)的法規(guī)要求，對(duì)其除菌效果進(jìn)行了確認(rèn)并形成了相關(guān)文件。
細(xì)菌截留測(cè)試屬于破壞性測(cè)試，不能在生產(chǎn)過(guò)程中作為確認(rèn)過(guò)濾器完好的方法。因此，過(guò)濾器制造商根據(jù)細(xì)菌挑戰(zhàn)的結(jié)果給每種型號(hào)的過(guò)濾器特定的完整性限值標(biāo)準(zhǔn)。即將完整性值與細(xì)菌截留測(cè)試的結(jié)果進(jìn)行了一定關(guān)聯(lián)［9］。
因此，在前期供應(yīng)商資質(zhì)確認(rèn)時(shí)，藥企需要對(duì)于所購(gòu)除菌級(jí)過(guò)濾器的文件進(jìn)行確認(rèn)。關(guān)注廠家提供的除菌級(jí)過(guò)濾器的細(xì)菌截留的能力、完整性測(cè)試的限值等相關(guān)文件。
4. 1. 2 配制用水的角度
從消毒劑配制用水的角度考慮，對(duì)于 A/B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑稀釋配制的用水，對(duì)其有水質(zhì)要求，應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［1］。同時(shí)相應(yīng)水點(diǎn)的管理也需要進(jìn)行評(píng)估。
4. 1. 3 消毒劑的角度
消毒劑用于殺滅傳播媒介上的微生物使其達(dá)到消毒或滅菌要求的制劑［10］。對(duì)于消毒劑而言，其生產(chǎn)商在產(chǎn)品上市前，基于合適驗(yàn)證方法，對(duì)其殺菌性進(jìn)行測(cè)試研究，且對(duì)其真實(shí)性負(fù)責(zé)［11］。
對(duì)于藥企還需結(jié)合特定環(huán)境狀態(tài)( 如環(huán)境菌 種、使用載體) 、消毒劑的使用方式等進(jìn)行消毒劑效力驗(yàn)證。
對(duì)于消毒劑使用效期的驗(yàn)證，除從消毒劑的效力角度，也包含對(duì)于其微生物污染狀態(tài)的考察，進(jìn)入 A/B 級(jí)的消毒劑需要保持在有效期內(nèi)的無(wú)菌性。
4. 1. 4 環(huán)境監(jiān)測(cè)的角度
無(wú)菌制劑生產(chǎn)應(yīng)在受控環(huán)境中進(jìn)行，同時(shí)需定期對(duì)環(huán)境進(jìn)行清潔、消毒和檢測(cè)。環(huán)境監(jiān)測(cè)是確認(rèn)環(huán)境控制狀態(tài)的關(guān)鍵工具，也是判斷清潔、消毒效果的基礎(chǔ)。當(dāng)環(huán)境潔凈度不能滿足要求時(shí)，如微生物污染顯著變化，可能反應(yīng)清潔消毒措施的失效或者外部環(huán)境新增的挑戰(zhàn)等，因此，需考慮調(diào)整清潔消毒方案［12］。
污染控制策略( CCS) 也將生產(chǎn)中微生物相關(guān)污染的識(shí)別、評(píng)估和控制提升到了一個(gè)系統(tǒng)性的新高度。因此，企業(yè)內(nèi)部定制一個(gè)科學(xué)可靠的、設(shè)計(jì)精良的驗(yàn)證方法，以及日常生產(chǎn)中有科學(xué)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，也更代表了其對(duì)潔凈生產(chǎn)環(huán)境的有效控制能力，以及對(duì)于環(huán)境的檢測(cè)和預(yù)判。
4. 1. 5 監(jiān)測(cè)手段
藥企可以基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，對(duì)于過(guò)濾后消毒劑的無(wú)菌性進(jìn)行周期性的檢測(cè)，以判定是否達(dá)到了使用要求等。無(wú)菌檢查方法應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證。每季度對(duì)于過(guò)濾后 A/B 級(jí)的消毒劑取樣進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)( 無(wú)菌性的結(jié)果也是對(duì)消毒劑與過(guò)濾器的化學(xué)兼容性的一項(xiàng)反應(yīng)) 。
基于合適的除菌級(jí)過(guò)濾器的選擇、消毒劑的作用、配制過(guò)程中用水要求等，使得配制后消毒劑內(nèi)含有的微生物負(fù)載比較低。那么使用滅菌后除菌級(jí)過(guò)濾器，對(duì)于配制后消毒劑內(nèi)潛在微生物的去除，能夠起到保障作用( 前提，使用后的完整性測(cè)試結(jié)果需要通過(guò)) 。
除菌效果的評(píng)估，對(duì)應(yīng)過(guò)濾器驗(yàn)證中的細(xì)菌截留測(cè)試的情況，基于上述的分析，在消毒劑除菌過(guò)濾過(guò)程中，其風(fēng)險(xiǎn)低。同時(shí)加上體系化的環(huán)境控制策略以及合適的檢測(cè)手段，對(duì)于消毒劑使用的過(guò)濾器無(wú)需特定要求做兩者之間的細(xì)菌截留測(cè)試。
4.2化學(xué)兼容性風(fēng)險(xiǎn)
評(píng)估消毒劑與所選濾器材質(zhì)之間的適用性。更多的是關(guān)注消毒劑與過(guò)濾器的化學(xué)兼容性。從圖 1 可知，一個(gè)完整的過(guò)濾器的構(gòu)成除了包含核心膜材、還包括支撐層、內(nèi)外骨架以及 O－型圈等。化學(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)過(guò)濾裝置，不只是濾膜［4］。換言之，需要對(duì)于消毒劑與所選過(guò)濾器 (整個(gè)裝置) 之間是否兼容進(jìn)行評(píng)估證明。
圖 1 摘自 PDA 26#技術(shù)報(bào)告 液體除菌過(guò)濾［9］
化學(xué)兼容性是評(píng)估消毒劑與所用過(guò)濾器是否適用的重要思考維度。需要對(duì)實(shí)際使用條件下( 在特定的參數(shù)條件下，接觸了特定的時(shí)間) 的消毒劑與過(guò)濾器進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，每次使用后的過(guò)濾器符合該要求。因每次過(guò)濾操作執(zhí)行結(jié)束后，此時(shí)的過(guò)濾器與消毒劑，均經(jīng)過(guò)了前處理?xiàng)l件、消毒劑種類的影響、過(guò)濾參數(shù)影響或者適當(dāng)?shù)膬?chǔ)存條件的影響等因素條件; 將對(duì)于目視檢查、完整性測(cè)試以及過(guò)濾后消毒劑監(jiān)測(cè)的角度進(jìn)行展開(kāi)，評(píng)估兩者之間的兼容性:
4. 2. 1 目視檢查
目視檢查是一種非常直觀且明顯能夠判定過(guò)濾液與過(guò)濾器是否兼容的指標(biāo)。因此，可以通過(guò)對(duì)每次使用后的過(guò)濾器進(jìn)行目視檢查，觀察整個(gè)過(guò)濾器是否有外觀上的明顯變化。
如 O 型圈的變化、過(guò)濾器是否有開(kāi)裂、溶脹、變形等;
4. 2. 2 完整性測(cè)試
在過(guò)濾后進(jìn)行完整性檢測(cè)是重要的，可以發(fā)現(xiàn)可能在過(guò)濾過(guò)程中發(fā)生的任何過(guò)濾器泄漏或穿孔。完整性測(cè)試對(duì)于泄露的風(fēng)險(xiǎn)以及消毒劑與過(guò)濾器之間的化學(xué)兼容性的情況起到了重要的提示作用。
在該案例中，可以對(duì)于每次使用后的過(guò)濾器，基于過(guò)濾器供應(yīng)商提供的完整性測(cè)試方法( 泡點(diǎn)法或擴(kuò)散流等) 以及限制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試。完整性測(cè)試是一種非破壞性的方法，是可以從微觀上證明整個(gè)過(guò)濾器結(jié)構(gòu)的完好的重要指標(biāo)。
過(guò)濾后對(duì)于過(guò)濾器的完整性測(cè)試的結(jié)果，能夠識(shí)別到過(guò)濾過(guò)程中任何過(guò)濾器的泄露或穿孔［6］。即此測(cè)試手段能夠表明在使用過(guò)程中，過(guò)濾器是否損壞。因此，其對(duì)除菌級(jí)過(guò)濾器的化學(xué)兼容性進(jìn)行判斷是適當(dāng)且重要的［12］。
4. 2. 3 監(jiān)測(cè)手段
如果兩者存在不適用或者兼容性問(wèn)題，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)濾器諸如纖維脫落或者是濾膜的微觀結(jié)構(gòu)破壞等問(wèn)題，從而對(duì)于過(guò)濾后消毒劑的狀態(tài)產(chǎn)生影響。
因此，可以通過(guò)對(duì)于過(guò)濾后消毒劑的合適檢測(cè)來(lái)識(shí)別相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，例如澄明度、無(wú)菌檢測(cè)等。
基于上述信息，目視檢查合格下的過(guò)濾器，如果完整性測(cè)試能夠通過(guò)，且過(guò)濾后的消毒劑能夠滿足相關(guān)指標(biāo)要求就能判定兩者之間化學(xué)兼容性的通過(guò)。
4.3提取浸出風(fēng)險(xiǎn)
提取物研究整體原則需要基于實(shí)際情況進(jìn)行，合理且適度，不應(yīng)過(guò)度研究［13］。從消毒劑的使用場(chǎng)景分析消毒劑需要作用于物體表面，在潔凈區(qū)內(nèi)通常如操作臺(tái)面或者是其他操作區(qū)域表面的消毒處理，并不會(huì)和終產(chǎn)品有直接接觸。對(duì)應(yīng)藥物產(chǎn)品過(guò)濾器驗(yàn)證中的提取物浸出測(cè)試( E＆L) 不需要進(jìn)一步研究。
但在實(shí)際情況中需要考慮消毒劑的揮發(fā)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)消毒后與生產(chǎn)時(shí)間間隔應(yīng)以及消毒劑的殘留等進(jìn)行評(píng)估。
4.4吸附性風(fēng)險(xiǎn)
如果配制后的消毒劑采用除菌過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，可能對(duì)消毒劑有效成份產(chǎn)生吸附作用，即會(huì)影響消毒劑的濃度，進(jìn)而影響消毒效力［14］。所以消毒劑的除菌過(guò)濾過(guò)程應(yīng)作為消毒效力驗(yàn)證的最差條件進(jìn)行考慮。消毒效力驗(yàn)證使用的消毒劑應(yīng)是除菌過(guò)濾的或無(wú)菌的，不應(yīng)有外來(lái)微生物干擾效力驗(yàn)證結(jié)果。
5、驗(yàn)證內(nèi)容
基于前文的分析，在制定企業(yè)內(nèi)對(duì)消毒劑過(guò)濾器的控制及管理具體要求時(shí)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)過(guò)程中失效因素進(jìn)行識(shí)別，通過(guò)失效的嚴(yán)重性、可能性及可檢測(cè)性進(jìn)行評(píng)估，以確定最終的驗(yàn)證輸出或者檢測(cè)手段［15］。
對(duì)于藥企制備的消毒劑溶液，需要對(duì)其質(zhì)量負(fù)責(zé)，即需要證明相關(guān)消毒劑溶液可以達(dá)到污染控制的要求。
A/B 級(jí)環(huán)境所用的無(wú)菌消毒劑需要滿足的制備要求: 那么過(guò)濾器前后處理、完整性測(cè)試，濾前微生物限度檢測(cè)、濾后的無(wú)菌檢測(cè)、設(shè)備的滅菌以及有效期的驗(yàn)證等。另外對(duì)于需要加水對(duì)消毒劑進(jìn)行稀釋的，水質(zhì)要求及相應(yīng)水點(diǎn)的管理也需要評(píng)估。
如果配制的非無(wú)菌產(chǎn)品，則需要進(jìn)行生物負(fù)載測(cè)試、有效期驗(yàn)證等。
綜上所述，客戶在對(duì)于實(shí)際消毒劑使用過(guò)程中，可以通過(guò)對(duì)于過(guò)濾器的目檢的狀態(tài)、完整性數(shù)值、過(guò)濾后消毒劑的狀態(tài)等進(jìn)行綜合評(píng)估兩者適用性，并形成特定的內(nèi)部評(píng)估文件。
6、結(jié)論
從污染控制策略( CCS) 的整體視角，不可否認(rèn)清潔和消毒是其中是一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，企業(yè)對(duì)于需要除菌過(guò)濾的消毒液與過(guò)濾器之間需要對(duì)于兩者之前的適用性進(jìn)行考察。
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本文作者王紅1 李鵬1 閆博2 王剛2，1. 上海格氏流體設(shè)備科技有限公司; 2. 長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，來(lái)源于中國(guó)檢驗(yàn)檢測(cè)雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
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