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對(duì)于工藝中間品，是否需要連續(xù)按照最長(zhǎng)限定時(shí)間放置去考察對(duì)原液產(chǎn)生的疊加影響？

這個(gè)問(wèn)題確實(shí)是生物制品臨床批件上常見(jiàn)的遺留意見(jiàn)之一。由于生物制品的不穩(wěn)定性，中間品的保存時(shí)間疊加后對(duì)原液的影響確實(shí)是BLA階段值得重點(diǎn)關(guān)注的一項(xiàng)研究?jī)?nèi)容。但是，涉及到具體項(xiàng)目，就需要具體分析，可以借鑒以下歐洲指南中的研究思路。

根據(jù)EMA/CHMP/BWP/187338/2014，“Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission”：

The suitability of the studies to support the cumulative hold time should be discussed by the applicant. Provided the intermediate is stable and allows meaningful analyses, independent studies of individual steps are likely to be sufficient and cumulative studies are not considered necessary.

該指南指明，經(jīng)過(guò)可靠的分析方法若證明了該中間體是穩(wěn)定的，那單獨(dú)步驟的研究是足夠的，疊加試驗(yàn)可以不再考慮；那反言之，就是如果中間品在擬定的保存時(shí)間放置后，若產(chǎn)品質(zhì)量有下降趨勢(shì)，還是需要考察中間品的保存時(shí)間的疊加對(duì)原液的影響。