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一、背景

化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品質(zhì)量作為生產(chǎn)過(guò)程控制的關(guān)鍵部分，是藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要保證。該類(lèi)制劑工藝通常包括多個(gè)生產(chǎn)工序，因生產(chǎn)安排等原因，可能導(dǎo)致中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品無(wú)法及時(shí)進(jìn)行下一工序生產(chǎn)而需要暫存的情況。因此，注冊(cè)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時(shí)限研究，存放時(shí)限是指中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品在特定條件下存放并能維持其符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間長(zhǎng)度。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑，旨在解決制劑工業(yè)上關(guān)注的化藥口服固體制劑在非連續(xù)生產(chǎn)時(shí)不同生產(chǎn)工序中的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品需要短暫存貯的問(wèn)題，以期為藥物研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時(shí)限研究提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。通常情況，當(dāng)制劑整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程超過(guò)30天時(shí)，應(yīng)進(jìn)行中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時(shí)限研究；當(dāng)制劑整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程不超過(guò)30天時(shí)，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定是否需要進(jìn)行中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時(shí)限研究。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法參考ICH Q9，并結(jié)合每道工序中的危害源對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全的影響程度進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)。

三、研究實(shí)質(zhì)

中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時(shí)限研究實(shí)質(zhì)為穩(wěn)定性研究的一個(gè)分支，只是不同之處在于，該存放時(shí)限研究針對(duì)的是產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品，而非成品。研究?jī)?nèi)容與常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)如出一轍，包括選取樣品批次和規(guī)模、考察條件（溫濕度等）、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目（源自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、確定穩(wěn)定性時(shí)長(zhǎng)（即存放時(shí)限）。通過(guò)研究中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時(shí)限，為產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中每一階段的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的暫存穩(wěn)定性提供數(shù)據(jù)支持。

四、樣品要求

1.樣品規(guī)模：中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時(shí)限研究應(yīng)至少在中試規(guī)模批次中進(jìn)行，如果研究未達(dá)到商業(yè)化規(guī)模，則需承諾在商業(yè)化規(guī)模（涵蓋擬定的生產(chǎn)場(chǎng)地）中進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、貯藏條件和包材等發(fā)生變更時(shí)，可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)判定是否需要對(duì)存放時(shí)限進(jìn)行重新研究或再次確認(rèn)。

2.樣品批次：至少選擇一批中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品來(lái)確定存放時(shí)限，也可基于物料的特性和其他相關(guān)方面，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定適當(dāng)?shù)呐?。?duì)于多規(guī)格制劑，可以基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估選擇代表性的規(guī)格來(lái)進(jìn)行研究。個(gè)人建議選擇規(guī)格最大的作為代表性批次進(jìn)行研究，也可以所有規(guī)格均進(jìn)行研究。

五、研究對(duì)象、考察時(shí)間和考察項(xiàng)目

1.研究對(duì)象：不同產(chǎn)品應(yīng)結(jié)合劑型、生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行分析，根據(jù)需要特殊存貯和生產(chǎn)過(guò)程的時(shí)間，以及環(huán)境和存貯條件的潛在影響確定合理的考察對(duì)象，即結(jié)合每一工藝階段的物料狀態(tài)，確定不同階段研究對(duì)象。

2.考察時(shí)間：存放時(shí)限研究的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該涵蓋擬定的最長(zhǎng)存放時(shí)間，即考察時(shí)間不得少于擬定最長(zhǎng)存放時(shí)間，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí)間。例如，考察時(shí)間為30天，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括0、15和30天。

3.考察項(xiàng)目：根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而定，應(yīng)能反映中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過(guò)程中易發(fā)生變化的，可能影響成品質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目，內(nèi)容通常涵蓋物理、化學(xué)和微生物學(xué)等特性。

4.示例：以口服包衣片劑為例，下表列舉了相關(guān)存放時(shí)限的生產(chǎn)工序、研究對(duì)象、考察項(xiàng)目，以供研究者們參考：

口服包衣片劑存放時(shí)限的生產(chǎn)工序、研究對(duì)象、考察項(xiàng)目

考察時(shí)間點(diǎn)和時(shí)長(zhǎng)可根據(jù)實(shí)際情況決定。

六、存放條件

研究樣品的存放條件應(yīng)考慮以下內(nèi)容：

（1）樣品存放的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域的條件相當(dāng)，否則應(yīng)說(shuō)明其他條件的合理性，即保證樣品存放條件與暫存區(qū)實(shí)際條件一致；

（2）樣品的暫存容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)樣品暫存所用的容器相同，如果在存放時(shí)限考察中必須減小容器尺寸，應(yīng)使用等同的容器（材質(zhì)相同，使用與生產(chǎn)相同的密閉系統(tǒng)），并進(jìn)行合理性論證，既排除暫存所用的容器對(duì)樣品的影響；

（3）容器的頂部空間：對(duì)于有穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)（如易氧化）的產(chǎn)品，暫存過(guò)程中應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的容器頂部空間對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，必要時(shí)存放時(shí)限研究應(yīng)考慮最差情形時(shí)的條件（如易氧化樣品，頂部容器空間可充氧氣或充空氣進(jìn)行研究），頂部空間與存放容器容量的比例應(yīng)至少大于常規(guī)生產(chǎn)中可能的最大情形（特別要考慮半滿容器），即考察頂部空間與存放容器容量的最大可接受比例。如果存在跨場(chǎng)地轉(zhuǎn)移，還應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移時(shí)間和轉(zhuǎn)移條件，建議在轉(zhuǎn)移前后均對(duì)同一樣品進(jìn)行取樣測(cè)試。必要時(shí)進(jìn)行加速試驗(yàn)以證明短期偏離存貯條件時(shí)的穩(wěn)定性，建議結(jié)合不同場(chǎng)地和轉(zhuǎn)移途中的條件差別，進(jìn)行加速試驗(yàn)。

七、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與分析方法

中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時(shí)限研究的標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)不低于產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)，所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證并能滿足研究的要求，通常采用的分析方法均已訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，或采用法定分析方法（如藥典和藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的）。

八、存放時(shí)限的確定

應(yīng)根據(jù)中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果（即存放時(shí)限研究）和實(shí)際生產(chǎn)需要擬定合理的存放時(shí)限。必要時(shí)，應(yīng)將所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究（方法可參考ICH Q1E），分析變化趨勢(shì)，以判定各考察指標(biāo)擬定限度與存放時(shí)限設(shè)定的合理性。

如果中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品在存放時(shí)限研究期間內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示有不良趨勢(shì)（如含量降低、降解產(chǎn)物增加），則應(yīng)考慮對(duì)經(jīng)最長(zhǎng)存放時(shí)限研究的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品制得的成品批次進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，并適當(dāng)縮短擬定的暫存存放時(shí)限。

九、結(jié)語(yǔ)

本文筆者通過(guò)研讀《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時(shí)限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并結(jié)合之前CDE和ICH發(fā)布的穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則，以及自身經(jīng)驗(yàn)，對(duì)上述指導(dǎo)原則進(jìn)行了解讀，以便幫助廣大同行理解和開(kāi)展研究。如有不足之處，還望批評(píng)指正，謝謝！