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經(jīng)口吸入的藥物遞送存在特殊性和復雜性，經(jīng)口吸入的藥物首先被遞送至支氣管和/或肺部，小部分（10%~60%）藥物沉積，然后進入體循環(huán)；剩余部分（40%~90%）可能被吞咽，經(jīng)口、咽、胃腸道等吸收進入體循環(huán)，過程可見下圖1所示[1-2]：

圖1 經(jīng)口吸收藥物遞送情形

大部分經(jīng)口吸入制劑主要是將藥物遞送至呼吸道和/或肺部發(fā)揮局部作用，治療呼吸系統(tǒng)疾病，由于經(jīng)口吸入制劑藥物遞送的復雜性，PK研究往往不能反應(yīng)起效部位藥物情況，除非胃腸道藥物吸收量少，可忽略不計；

丙酸氟替卡松口服生物利用度小于1%[3]，因而丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液可以通過PK研究證明仿制藥與參比制劑的生物等效性，然而其仿制藥生物等效性不但受制劑差異的影響，還可能受霧化裝置、臨床試驗操作等多種因素的影響，本文將分析影響丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液仿制藥生物等效性的主要因素，為項目研究人員的臨床結(jié)果分析提供思路；

1、 丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液溶出評價

藥物沉積部位與霧粒粒徑大小和運動速度有關(guān)[4]，粒徑1~5μm的霧粒可到達并沉積在肺外周；藥物在肺部的沉積量受到藥物溶解影響[2]，溶解緩慢的藥物可能會被粘液纖毛清除從肺上部排除，進而導致制劑間的PK差異，詳見下圖2：

圖2不同溶出速率藥物PK情形

因而需要進行丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液溶出對比研究，研究關(guān)鍵是霧化藥物樣品的收集及合適溶出方法的設(shè)計，有文獻[5]采用槳碟法，收集新一代藥用撞擊器第4級微細粒徑，進行自制和原研產(chǎn)品溶出評價； 

2、 霧化裝置

吸入制劑是由藥物處方和霧化裝置組合產(chǎn)品，給藥效果必將受到裝置霧化性能影響，丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液參比制劑說明書標明臨床研究使用的霧化裝置為德國百瑞LC SPRINT Junior 噴霧器聯(lián)合百瑞B(yǎng)OY SX壓縮機，應(yīng)用射流霧化技術(shù)通過高速氣流生產(chǎn)供吸入氣溶膠，主要組成有氣源、霧化杯、吸嘴構(gòu)成，其中霧化杯的結(jié)構(gòu)設(shè)計是影響霧化速率和霧化后殘余藥量的主要因素；

目前霧化杯類型包括[6]：連續(xù)霧化杯、開放通路霧化杯、呼吸增強型霧化杯及恒溫射流霧化杯，連續(xù)霧化杯呼氣時水霧會被吹出霧化杯；開放通路霧化杯增加進氣通路提升霧化速率；呼吸增強型霧化杯在增加進氣通路中又增加了單向閥，避免呼氣藥物浪費，同時也正在吸氣時增加氣流提升霧化速率；恒溫射流霧化杯控制輸出水霧在28~37℃以獲得更好的給藥效果，霧化杯示意圖如下圖3所示：

圖3霧化杯示意圖

德國百瑞LC SPRINT Junior 噴霧器采用單向活瓣導引系統(tǒng)，其原理和呼吸增強型霧化杯相似，能夠持續(xù)高效產(chǎn)生細小的藥物顆粒，減少藥物浪費；其技術(shù)參數(shù)為總輸出量為370mg/min，平均中位直徑為2.5μm，5μm以下質(zhì)量百分比為76%；仿制藥若采用其他型號的霧化裝置，需充分研究對比霧化裝置的遞送性能；

3、 臨床方案

經(jīng)口吸入仿制藥生物等效性的臨床方案設(shè)計重點需要關(guān)注給藥劑量、給藥方式、采血時間點設(shè)計等內(nèi)容；

原研說明書中顯示健康成人給予一次霧化吸入劑量4mg的丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液后，Tmax約為0.5h（范圍為0.33~0.83h），Cmax幾何平均值為0.39ng/ml，表觀終末半衰期為11.4h；

由上信息可知，單劑量（2ml：0.5mg）給藥可能無法滿足PK研究的檢測要求，在《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則》的PK-BE研究中要求給藥劑量，應(yīng)選擇足以表征PK特性和現(xiàn)有技術(shù)可檢測到的最小吸入量，目前NMPA公開的臨床登記信息顯示給藥劑量均為1mg（每次2支）；

經(jīng)口吸入制劑的給藥方式會影響藥物遞送量和遞送性能，進而對試驗結(jié)果造成影響，需要關(guān)注霧化裝置的操作，志愿者的呼吸頻率、深度及維持時間，可采用生理鹽水對志愿者進行霧化吸入給藥模擬訓練；此外霧化藥物還可能隨氣流釋放到周圍環(huán)境中造成交叉污染，需選擇負壓環(huán)境進行霧化給藥；

丙酸氟替卡松霧化吸入給藥后的Tmax較短約0.5h（范圍為0.33~0.83h），需設(shè)計合理的采血時間點，避免錯過最大血藥濃度影響實驗結(jié)果，可在0.5h左右設(shè)計以5min或10min為間隔的密集采血點。

參考文獻

[1] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導原則.[EB/OL].https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage zdyzIdCODE=086bbc1572ed7f747e169a3948edd916

[2] Gunther Hochhaus, Stephen Horhta, Leslie Hendeles, et al. Pharmacokinetics of Orally Inhaled Drug Products. [J]. The AAPS Journal, 17(3): 769~775

[3] FDA. FLOVENT HFA LABEL (2010.10). [EB/OL]. 

[4] 中華醫(yī)藥會臨床藥學分會，中國醫(yī)藥教育協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會，臨床合理用藥專業(yè)委員會. 霧化吸入療法合理用藥專家共識（2024版）. [J]. 醫(yī)藥導報2024, 9, 43(9): 1355~1368

[5] 沈瑩，盧望丁. 丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液體外溶出方法的建立. [J]. 上海醫(yī)藥，2021，42（15）：75~77

[6] 陳淇文，陳桂良，王健. 吸入制劑霧化技術(shù)概述. [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2022,53（4）：425~438