中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

問題:1類化藥3期后，PNDA溝通會(huì)議，要求API起始物料前延，制劑由于亞批生產(chǎn)，需要變更生產(chǎn)廠家，如果處方工藝變更不大，工藝驗(yàn)證批和III期批次多介質(zhì)溶曲相似，質(zhì)量對(duì)比一致，能不臨床橋接直接申報(bào)上市么？

答：對(duì)于新藥來講，在確證性臨床后期進(jìn)行制劑的工藝放大，轉(zhuǎn)移廠地，大概率會(huì)要求BE研究，才能上市，原因分析如下：

1.起始物料前延情況，僅僅是起始物料non-GMP步驟變?yōu)镚MP步驟，可以使用放行數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)說明變更前后的差異，支持不用進(jìn)行BE研究。但起始物料前延會(huì)影響注冊(cè)批次與工藝驗(yàn)證批次之間的等效性和穩(wěn)定性研究時(shí)間，需要加以質(zhì)量數(shù)據(jù)的橋接。

2.制劑由于亞批，需要進(jìn)行放大并轉(zhuǎn)移場(chǎng)地，這是一個(gè)潛在的重大變更。注冊(cè)批，工藝驗(yàn)證批和關(guān)鍵臨床批的工藝會(huì)不同，其體內(nèi)外的數(shù)據(jù)一致性受到挑戰(zhàn)，即使體外質(zhì)量數(shù)據(jù)一致，官方大概率也會(huì)要求進(jìn)行體內(nèi)的一些橋接研究，確保關(guān)鍵臨床批次與工藝驗(yàn)證批的體內(nèi)外一致性。

所以CDE多次培訓(xùn)中提及，企業(yè)在每個(gè)里程碑階段，應(yīng)與CDE進(jìn)行溝通交流，就共性問題達(dá)成一致意見，避免在NDA時(shí)，起始物料或者制劑工藝不完全滿足監(jiān)管要求，延誤上市的時(shí)機(jī)。

IND相關(guān)問題

問題1:中間產(chǎn)品和成品的基質(zhì)是不一樣的，中間產(chǎn)品一直用的是類似于成品的檢驗(yàn)方法，但有幾處不同，樣本的前處理方式不一樣（一個(gè)是固體成品、一個(gè)是液體中間產(chǎn)品）、物質(zhì)本身也不一樣（成品是中間產(chǎn)品的衍生物、或空間結(jié)構(gòu)不同），那么中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法學(xué)還需要驗(yàn)證嗎？

答：中間體與成品不完全一樣，需要做方法驗(yàn)證的，可以適當(dāng)簡(jiǎn)化一些驗(yàn)證的項(xiàng)目。

問題2:API包裝如果是玻璃瓶，穩(wěn)定性會(huì)倒放嗎？

答：如果API是液體，因?yàn)檎狗沤佑|的材質(zhì)不同，需要倒放考察正倒放的穩(wěn)定性。

問題3:API過得了一號(hào)篩，但顆粒感較強(qiáng)，是否可以算最粗粉？

答：中國(guó)藥典中對(duì)粗粉的定義是，能全部通過二號(hào)篩，但混有能通過四號(hào)篩不超過40%的粉末。

問題4:包衣片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否需要控制水分？

答：需要做研究，通常需要控制的。

問題5:新藥的非臨床階段，原料的單雜總雜一般定多少，上限一般是多少？

答：非臨床階段，單雜1.0%，總雜5%，供參考。

問題6:請(qǐng)問2類改良新申請(qǐng)豁免臨床，IND申請(qǐng)時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)需要提交幾個(gè)月？

答：IND穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1-3個(gè)月即可。

問題7:原料藥穩(wěn)定性考察時(shí)，桶裝原料藥與袋裝原料藥的穩(wěn)定性，對(duì)裝量（一般裝多少）有什么要求沒有？

答：主要看穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目以及每一次測(cè)試的需求量，沒有特別要求。

問題8:方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)，是否必須要有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，怎么個(gè)評(píng)估方式呢？ 

答：參考ICH Q2的要求做驗(yàn)證。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不是必須，但做哪些項(xiàng)目需要評(píng)估。

問題9:注冊(cè)檢驗(yàn)系統(tǒng)審核第一次沒通過，第二次重新提交后，審核等待也需要五個(gè)工作日嗎？

答：是的，五個(gè)工作日。

問題10:毒理批原料藥制備的問題：

1、如果制備得到的粗品已經(jīng)符合我們的要求，可以不精制嗎？以粗品作為毒理批樣品；2、如果需要精制，精制過程可以不進(jìn)潔凈區(qū)在合成區(qū)制備嗎？

答：?jiǎn)栴}1：可以粗品(需要毒理部門評(píng)估毒理風(fēng)險(xiǎn))；問題2：可以一般區(qū)生產(chǎn)，毒理批可以不測(cè)微生物。

問題11:一個(gè)注射劑，保存溫度是15-30℃，想咨詢一下15度要不要放這個(gè)穩(wěn)定性考察？

答：需要考慮注射劑受溫度的影響有多大，通常參考原研的儲(chǔ)存條件進(jìn)行設(shè)置。

問題12:在IND申報(bào)時(shí)，對(duì)前體的要求是怎么樣的？

答：指導(dǎo)原則是按原料藥管理。

問題13:IND 階段藥包材選擇不登記，開發(fā)資料放在制劑申報(bào)資料中，會(huì)影響受理和審評(píng)嗎？

答：IND階段可以的。

問題14:研發(fā)產(chǎn)品穩(wěn)定性考察，乙方做了一半不想做了，能否把樣品轉(zhuǎn)給甲方，甲方繼續(xù)做穩(wěn)定性考察和檢測(cè)？

答：可以。保存相應(yīng)的記錄，乙方之前做的實(shí)驗(yàn)相關(guān)臺(tái)賬等都要留存。

問題15:軟膏制劑如果加速直接做30℃條件的話，應(yīng)考察到6個(gè)月還是12個(gè)月？

答：長(zhǎng)期保存條件是低溫的話，30度加速6個(gè)月。

NDA相關(guān)問題

問題16:仿制藥或者該劑型藥品是否必須考察穩(wěn)定性各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出曲線對(duì)比？

答：不是必須，可以考慮典型時(shí)間點(diǎn)做曲線，方便對(duì)比需要。

問題17:生產(chǎn)工藝： 僅對(duì)工藝操作參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證， 缺少對(duì)過程控制水平和工藝性能的評(píng)估和驗(yàn)證。通常工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證工藝參數(shù)，過程控制體現(xiàn)在中間產(chǎn)物的存放，設(shè)備清潔和性能等考察，那工藝性能指的是收率和平衡嗎？

答：工藝性能指是驗(yàn)證的輸出結(jié)果（如收率、質(zhì)量、穩(wěn)定性），需通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)證明工藝能力。

問題18:關(guān)于恒重，藥典規(guī)定，先是器具恒重，然后加樣品再恒重。請(qǐng)問，直接器具加樣品，恒重，是否合規(guī)？

答：不建議這么做，需參照的要求。

問題19:1類新藥，NDA需要12個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)才能申報(bào)嗎？只有6個(gè)月數(shù)據(jù)可以申報(bào)嗎？不是優(yōu)先審評(píng)品種。

答：不是優(yōu)先審評(píng)品種，至少12個(gè)月，或者提前與CDE進(jìn)行過溝通。

問題20:雜質(zhì)限度參考毒理批雜質(zhì)（用于長(zhǎng)毒試驗(yàn)批次），一般是幾周的長(zhǎng)毒試驗(yàn)?zāi)兀?周的可以用于作為NDA申報(bào)時(shí)雜質(zhì)限度的依據(jù)嗎？

答：4周的毒理數(shù)據(jù)用于支持一期臨床，13周或更長(zhǎng)的毒理研究數(shù)據(jù)方能支持NDA申報(bào)。

問題21:上市品種官方目前對(duì)只控制PSD的D90，D50的接受度多大，還是說傾向于3個(gè)都控制？不控制D10需要有哪些依據(jù)么？

答：一般控制D90和D50的限度即可，D10可以不進(jìn)行控制。最終需要根據(jù)化合物的數(shù)據(jù)情況與CDE達(dá)成一致。

問題22:申報(bào)美國(guó)件的軟膏軟管是否需要送件美國(guó)的DMF登記呢？

答：如果是為了保密，可以申請(qǐng)DMF，但不是強(qiáng)制且無需繳費(fèi)。

問題23:1類化藥III期后API起始物料前延，制劑由于亞批生產(chǎn)，需要變更生產(chǎn)廠家，如果處方工藝變更不大，工藝驗(yàn)證批和III期批次多介質(zhì)溶曲相似，質(zhì)量對(duì)比一致，能不臨床橋接直接申報(bào)上市么？

答：比較難，參考現(xiàn)行版的臨床期間藥學(xué)變更指南，大概率需要橋接研究。建議變更前后質(zhì)量研究進(jìn)行全面對(duì)比（包括穩(wěn)定性），溶出對(duì)比研究（證明亞批VS合并制粒一致性），生物等效性研究。

問題24:一個(gè)原料藥申報(bào)FDA，雜質(zhì)限度0.1%，我們的定量限做的0.03%（信噪比150），檢測(cè)限繼續(xù)稀釋了3倍，也就是0.01%（信噪比約為50），CRO人員提出來LOD必須稀釋到信噪比3-5附近，怎么看這個(gè)問題？

答：以有關(guān)物質(zhì)為例，如果某個(gè)組分的限度為0.1%，如果0.02%水平下在響應(yīng)最差的儀器中信噪比仍然達(dá)到100，且回收率驗(yàn)證與精密度驗(yàn)證均符合規(guī)定，則可以認(rèn)為該數(shù)字可以適用于今后的日常檢測(cè)，即如果有小于0.02%的檢測(cè)結(jié)果，在COA中表述為“小于0.02%”，如果方法中規(guī)定了報(bào)告限或遵循ICH相關(guān)指導(dǎo)原則中報(bào)告限的規(guī)定，且0.02%小于報(bào)告限，也可表述為“小于報(bào)告限。

由于人們對(duì)定量限的理解不同，儀器設(shè)備不同，做出的定量限五花八門。 藥物分析中應(yīng)逐步摒棄定量限，用報(bào)告閾值（或報(bào)告限）取代。報(bào)告閾值必須滿足精密度，準(zhǔn)確度要求，這時(shí)信噪比只是個(gè)參考（大于10，在某一儀器上也可能是200）。

在方法中，應(yīng)將報(bào)告閾值溶液作為靈敏度溶液，列在系統(tǒng)適用性中，進(jìn)一針（可以設(shè)信噪比，和回收率標(biāo)準(zhǔn)）做為方法控制策略之一。