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作為藥品研發(fā)流程中的核心環(huán)節(jié)，原料藥（API）工藝開(kāi)發(fā)的成功與否直接關(guān)乎藥品的質(zhì)量?jī)?yōu)劣、安全性高低以及生產(chǎn)效率的高低。文章簡(jiǎn)要分析了原料藥工藝開(kāi)發(fā)的基本流程，探究了工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中面臨的關(guān)鍵問(wèn)題及挑戰(zhàn)。同時(shí)，從臨床前階段到臨床階段等不同層面，探討了原料藥工藝開(kāi)發(fā)各階段的特點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，提出了相應(yīng)的質(zhì)量控制策略，以確保原料藥質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。

 

引  言

 

在國(guó)際藥品市場(chǎng)不斷擴(kuò)大的背景下，原料藥的需求量持續(xù)展現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，這對(duì)原料藥制造商提出了優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提升產(chǎn)品質(zhì)量與產(chǎn)量的迫切需求。在有機(jī)化學(xué)與生化技術(shù)的雙重驅(qū)動(dòng)下，原料藥制造領(lǐng)域迎來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇。通過(guò)整合并應(yīng)用新技術(shù)，原料藥的生產(chǎn)過(guò)程得以更加環(huán)保與高效。面對(duì)世界各國(guó)對(duì)藥品監(jiān)督日益嚴(yán)格的形勢(shì)，原料藥生產(chǎn)必須嚴(yán)格遵守質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加大工藝開(kāi)發(fā)的優(yōu)化力度，并進(jìn)一步增強(qiáng)研發(fā)活動(dòng)的深度與廣度[1]。

 

1、原料藥工藝開(kāi)發(fā)概況

 

1.1原料藥的定義及重要性

 

原料藥 (active pharmaceutical ingredient，API) 是用于生產(chǎn)各類(lèi)制劑的原料藥物，是制劑中的有效成分。根據(jù)原料藥的制作成分分析，其組成既可以是化學(xué)合成，又可以是植物提取或者生物技術(shù)制備而成的浸膏、結(jié)晶和粉末，但不能被患者直接服用。由于藥品活性和治療效果都來(lái)源于原料藥，其在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)始終占據(jù)核心地位，質(zhì)量的好壞更是直接決定制劑質(zhì)量，影響患者治療效果和安全性。

 

1.2工藝開(kāi)發(fā)的基本流程

 

在新藥研發(fā)探索階段，需利用多種純化技術(shù)制備少量樣品，為藥理篩選提供支持。同時(shí)，開(kāi)發(fā)工作還應(yīng)明確合成路線(xiàn)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)與成本問(wèn)題，對(duì)合成的藥物有預(yù)見(jiàn)性認(rèn)知。確定新藥潛力后進(jìn)入小量試制階段，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的合成方法進(jìn)行改進(jìn)以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)需求。尋找最合適的生產(chǎn)工藝，并探索工業(yè)級(jí)原料和溶劑的適用性，優(yōu)化反應(yīng)條件提升產(chǎn)物的質(zhì)量和產(chǎn)量。回收利用研究原料和溶劑，降低成本并減少環(huán)境污染。中試生產(chǎn)階段驗(yàn)證小試階段，確定在工業(yè)化生產(chǎn)中工藝路線(xiàn)的可行性與經(jīng)濟(jì)性，進(jìn)一步調(diào)整化學(xué)反應(yīng)條件，解決在小試中未能發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題[2]。

 

1.3工藝開(kāi)發(fā)中的關(guān)鍵問(wèn)題和挑戰(zhàn)

 

原料藥工藝開(kāi)發(fā)面臨的關(guān)鍵問(wèn)題和挑戰(zhàn)主要有以下 3 個(gè)方面：

(1) 原料藥的質(zhì)量與純度對(duì)藥物質(zhì)量、安全性和療效有最為直接的影響。在原料藥工藝開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)，必須從原材料的篩選、純化、鑒定等環(huán)節(jié)嚴(yán)格落實(shí)質(zhì)量控制措施，保證原料藥的高質(zhì)量和純度。

 

(2) 原料藥生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)與成效之間存在極為緊密的聯(lián)系。原料藥的生產(chǎn)工藝有化學(xué)合成、發(fā)酵、萃取等。只有在工藝開(kāi)發(fā)與原料藥生產(chǎn)之間選擇正確的開(kāi)發(fā)工藝路線(xiàn)，才能保證原料藥的質(zhì)量和產(chǎn)量。

 

(3) 市場(chǎng)作為原料藥工藝開(kāi)發(fā)所面向的服務(wù)對(duì)象，供需情況至關(guān)重要。在全球藥品市場(chǎng)快速發(fā)展的時(shí)代背景下，原料藥市場(chǎng)呈現(xiàn)出擴(kuò)大的趨勢(shì)。就原料藥企業(yè)而言，在材料選擇和工藝開(kāi)發(fā)期間詳細(xì)調(diào)查市場(chǎng)需求和供應(yīng)情況，是保證工藝水平、服務(wù)質(zhì)量的重要影響因素，有助于制定合理的生產(chǎn)和銷(xiāo)售策略。

 

2、原料藥工藝開(kāi)發(fā)要點(diǎn)

 

2.1臨床前階段的工藝開(kāi)發(fā)

 

在臨床前階段，原料藥開(kāi)發(fā)工藝應(yīng)有能力在短時(shí)間內(nèi)迅速產(chǎn)出百克級(jí)原料藥。研究人員在此期間，需及時(shí)檢測(cè)藥物安全性、代謝途徑以及生物活性，將其作為臨床研究基礎(chǔ)。產(chǎn)品在此階段所表現(xiàn)出來(lái)的屬性尚不完全清晰，設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也相對(duì)較為寬松，例如 1 類(lèi)、2 類(lèi)溶劑的使用、重金屬殘留量控制和柱層析純化等不及后續(xù)研發(fā)階段。在此背景下，可通過(guò)人工方式適當(dāng)性的添加雜質(zhì)，從而保證產(chǎn)品純度達(dá)標(biāo)，保證毒理批次產(chǎn)品包含多種來(lái)自工藝和關(guān)鍵原料的雜質(zhì)，全面模擬實(shí)際生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)情況。

 

2.2臨床階段的工藝開(kāi)發(fā)

 

科研團(tuán)隊(duì)在深入研究毒理數(shù)據(jù)后，初步認(rèn)識(shí)了原料藥的理化性質(zhì)及關(guān)鍵雜質(zhì)，并據(jù)此建立初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)入臨床 I 期，即原料藥首次用于健康人群，通常需要 20～100 名志愿者確定藥物的安全使用劑量。這一階段，對(duì)原料藥的純度和形態(tài)等有明確要求，且必須嚴(yán)格控制雜質(zhì)含量。研發(fā)人員為工藝中涉及的溶劑、重金屬及關(guān)鍵雜質(zhì)設(shè)定控制標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)雖相對(duì)寬松，但可根據(jù)毒理研究數(shù)據(jù)和計(jì)劃用藥量進(jìn)行調(diào)整。在這一階段，原料藥的使用量通常達(dá)到千克級(jí)別，其制備過(guò)程必須符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)，并考慮如何進(jìn)一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝。

臨床 II 期，藥企招募 100～300 名患者參與研究，評(píng)估藥物療效及產(chǎn)生的副作用。此時(shí)，對(duì)原料藥的需求增加到十到幾十千克。隨著對(duì)原料藥性質(zhì)理解的加深和雜質(zhì)控制指標(biāo)的合理化，對(duì)生產(chǎn)工藝的要求也相應(yīng)提高。此時(shí)研發(fā)人員需加強(qiáng)與各部門(mén)的溝通以明確分析方法、推測(cè)雜質(zhì)、設(shè)定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等。發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中的問(wèn)題，優(yōu)化工藝，并與采購(gòu)部門(mén)溝通原料質(zhì)量、交貨期限和包裝要求。此階段的工藝優(yōu)化主要集中在原料藥供應(yīng)、明確產(chǎn)品控制標(biāo)準(zhǔn)和方案、提出關(guān)鍵中間體的控制指標(biāo)等方面[3]。

臨床 III 期，藥企會(huì)招募大量患者驗(yàn)證藥物的有效性和長(zhǎng)期使用的副作用。這一階段需要穩(wěn)定、高效且環(huán)保的生產(chǎn)工藝，以滿(mǎn)足幾十至上百千克原料藥的生產(chǎn)需求。質(zhì)量控制是此階段的重點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量應(yīng)源于工藝設(shè)計(jì)而非依賴(lài)產(chǎn)品檢測(cè)。工藝參數(shù)和指標(biāo)更加明確，工藝設(shè)計(jì)的理念也將在研發(fā)過(guò)程中逐步體現(xiàn)。主要目標(biāo)是生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，并證明工藝的可持續(xù)性，同時(shí)深入研究產(chǎn)品的質(zhì)量屬性和質(zhì)量控制方法，以及工藝參數(shù)之間的關(guān)系。如圖1 所示，為臨床階段的工藝開(kāi)發(fā)流程圖。

 

圖1 臨床階段的工藝開(kāi)發(fā)流程圖

 

2.3生產(chǎn)工藝的放大與驗(yàn)證

 

自臨床 III 期開(kāi)始，工藝設(shè)計(jì)和論證核心任務(wù)是深入理解和全面評(píng)估工藝的每一個(gè)細(xì)節(jié)，包含對(duì)各工藝步驟的詳細(xì)描繪，以及對(duì)工藝參數(shù)、設(shè)備性能和原材料特性的全面考量。雜質(zhì)的來(lái)源多種多樣，包含工藝過(guò)程中產(chǎn)生的和原材料帶入的。故需要追溯雜質(zhì)的來(lái)源，研究如何有效地剔除雜質(zhì)，以及如何合理設(shè)置雜質(zhì)控制指標(biāo)。在充分理解整體工藝后，還需匯總工藝參數(shù)識(shí)別出關(guān)鍵雜質(zhì)，并制定相應(yīng)的控制方案。為更有效地確定最佳工藝條件，正交試驗(yàn)方法要同時(shí)考察多個(gè)因素對(duì)結(jié)果的影響，減少試驗(yàn)數(shù)量并提高結(jié)果的可靠性。

 

3、質(zhì)量控制方法和策略

 

3.1建立標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制方法

 

在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中仔細(xì)考察供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)能力，保障原料的高純凈度和穩(wěn)定性。進(jìn)入精制和純化階段應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)，力求最大限度地去除雜質(zhì)。精制和純化完成后，產(chǎn)品干燥和造粒環(huán)節(jié)顯著影響著產(chǎn)品穩(wěn)定性和使用便捷性。如表1 所示，為標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制方案。

表1 標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制方案

 

3.2優(yōu)化制備工藝

 

理想工藝應(yīng)具備高選擇性和簡(jiǎn)化純化流程的特點(diǎn)，但在實(shí)際操作中，選擇工藝還需綜合考慮原料的易獲取性、生產(chǎn)規(guī)模化的可能性、成本效益、環(huán)保要求以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等因素。在原料藥制備過(guò)程中，起始原料和試劑應(yīng)具備清晰的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)及名稱(chēng)，并且其理化性質(zhì)和雜質(zhì)狀況應(yīng)有相關(guān)公開(kāi)文獻(xiàn)的支持。在藥品注冊(cè)階段，應(yīng)確立過(guò)程控制的關(guān)鍵點(diǎn)和最終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不能僅僅依賴(lài)最終的檢驗(yàn)結(jié)果。為此，需要有效控制起始原料、反應(yīng)物和試劑的質(zhì)量，建立中間體的控制方法，驗(yàn)證并執(zhí)行生產(chǎn)工藝，以及實(shí)施最終放行控制。積累工藝數(shù)據(jù)對(duì)于建立過(guò)程控制和最終檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要，且在確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)限制時(shí)，工藝數(shù)據(jù)是重要的參考依據(jù)。因此，應(yīng)詳細(xì)記錄每批次的生產(chǎn)地點(diǎn)、時(shí)間、包裝方式、生產(chǎn)批量、工藝參數(shù)、質(zhì)檢結(jié)果和收率等信息，并明確樣品的用途。

 

3.3原料藥包裝與儲(chǔ)存

 

對(duì)原料藥的包裝，應(yīng)考慮到其與原料藥的相容性，避免發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附現(xiàn)象。包裝必須兼顧良好的密封性和防潮性能，以防原料藥受潮或被其他外界因素污染。包裝過(guò)程中仔細(xì)檢查原料藥的外觀(guān)質(zhì)量，保證無(wú)損壞、無(wú)污染，并嚴(yán)格按照生產(chǎn)指令進(jìn)行核對(duì)和包裝。標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)的印刷應(yīng)清晰、準(zhǔn)確，以便用戶(hù)正確理解和使用原料藥。原料藥應(yīng)存放在干燥、陰涼、通風(fēng)的地方，遠(yuǎn)離火源和熱源。對(duì)有特殊儲(chǔ)存要求的原料藥，如需要冷藏或避光的藥品，應(yīng)提供相應(yīng)的儲(chǔ)存條件。定期對(duì)開(kāi)發(fā)研究的原料藥儲(chǔ)存環(huán)境展開(kāi)針對(duì)性檢查和記錄，控制存放原料藥的溫度、濕度等環(huán)境參數(shù)在規(guī)定的范圍內(nèi)。

 

4、結(jié)  語(yǔ)

 

原料藥作為制劑中的有效成分，其質(zhì)量直接決定制劑的質(zhì)量和患者的治療效果。在全球藥品市場(chǎng)持續(xù)擴(kuò)大的背景下，原料藥需求量不斷增長(zhǎng)，對(duì)原料藥制造商提出優(yōu)化生產(chǎn)工藝和強(qiáng)化產(chǎn)品質(zhì)量的挑戰(zhàn)。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中嚴(yán)格控制原料藥質(zhì)量與純度，選擇合適的生產(chǎn)工藝，并密切關(guān)注市場(chǎng)需求和供應(yīng)情況，是提高原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵。在原料藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)，綜合臨床前階段和臨床階段開(kāi)發(fā)工藝，可不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝提高原料藥的質(zhì)量和產(chǎn)量。建立標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量控制方法和優(yōu)化制備工藝是原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵，在原料藥包裝與儲(chǔ)存方面考慮包裝材料的相容性、密封性和防潮性能，以及提供適宜的儲(chǔ)存條件，能夠保障原料藥的質(zhì)量和安全性。

 

參考文獻(xiàn)：

[1] 趙敏蔚，歐陽(yáng)曉輝，覃松，等. 非無(wú)菌化學(xué)原料藥工藝驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)[J]. 當(dāng)代化工研究，2022 (4)：132-134.

[2] 曹月欣. 化學(xué)原料藥制備工藝研究[J]. 中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(全文版) 工程技術(shù)，2023 (4)：22-24.

[3] 王宏亮. 金屬參與的化學(xué)合成原料藥元素雜質(zhì)來(lái)源淺析[J]. 藥物評(píng)價(jià)研究，2023 (12)：2689-2698.

 

本文作者苑曉艷，何伯海，連云港潤(rùn)眾制藥有限公司，來(lái)源于化工管理，僅供交流學(xué)習(xí)。