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• 第一種模式是試驗(yàn)設(shè)計(jì)雷同，套用已有的套路，進(jìn)行小修小補(bǔ)；

 

• 第二種模式是同一機(jī)制，創(chuàng)新設(shè)計(jì)；

 

• 第三種模式是新靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)，國際同步創(chuàng)新。

 

近日，在央視的鏡頭下，上海市胸科醫(yī)院的陸舜教授再度成為了焦點(diǎn)人物。他的研究成果不僅登上了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，更在美國美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）主席論壇的演講中，引起了數(shù)千名專家和學(xué)者的共鳴。他們集體起立，以掌聲向這位中國學(xué)者致敬。陸舜教授的臨床研究和創(chuàng)新，正一步步將“讓肺癌變成慢性病”的愿景變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。在去年研發(fā)客臨床年會(huì)暨ChinaTrials16上，他也帶來了肺癌領(lǐng)域的全新研究和當(dāng)下國內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)的思考。

 

在2020年至2022年間，陸舜引領(lǐng)了不少重要的肺癌新藥3期臨床試驗(yàn)。目前，他和團(tuán)隊(duì)開展了22項(xiàng)肺癌適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，13項(xiàng)是國家1.1類新藥的研究，9項(xiàng)是跨國公司在中國開展的MRCT。

 

從一名臨床大夫的視角來看，陸舜認(rèn)為，中國肺癌的形勢依然嚴(yán)峻。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，2023年中國肺癌的新發(fā)病例約為82.8萬，占全部新發(fā)癌癥病例比例約為30%，占所有癌癥死亡的37.4%。陸舜表示：“肺癌的高發(fā)病率和高死亡率，迫使我們不得不加快新藥研發(fā)的步伐。”

 

肺癌治療臨床研究速度加快

 

回到國內(nèi)肺癌藥物研發(fā)現(xiàn)狀，陸舜說取得的進(jìn)展有目共睹，尤其是疫情之前，美國在肺癌治療領(lǐng)域擁有7個(gè)靶點(diǎn)的靶向藥物，而我國僅有EGFR、ALK、ROS1這3個(gè)靶點(diǎn)。不過，自疫情以來，中國在肺癌治療領(lǐng)域的靶向藥研發(fā)上取得了進(jìn)展，與美國的差距已縮小至僅0.5個(gè)靶點(diǎn)，且這0.5個(gè)靶點(diǎn)的新藥已提交NDA。

 

來源|陸舜教授PPT

 

為了進(jìn)一步推動(dòng)鼓勵(lì)創(chuàng)新，國家藥監(jiān)局將創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)審評(píng)審批時(shí)限由60個(gè)工作日縮短至30個(gè)工作日，并在北京和上海各10家機(jī)構(gòu)進(jìn)行了試點(diǎn)，首批優(yōu)化了創(chuàng)新臨床機(jī)構(gòu)。

 

而陸舜所在的上海市胸科醫(yī)院，成為首批新藥臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可時(shí)限縮短試點(diǎn)機(jī)構(gòu)之一。“這項(xiàng)政策使得我們能更快地進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為患者提供更早參加試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。”

 

此外，上海申康啟動(dòng)了腫瘤數(shù)據(jù)庫，上海市胸科醫(yī)院還牽頭上海市八家醫(yī)院，共同承擔(dān)“促進(jìn)市級(jí)醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動(dòng)計(jì)劃”，建設(shè)上海市肺癌數(shù)據(jù)庫與生物樣本全息庫一體化平臺(tái)。該平臺(tái)不僅支持治療過程中數(shù)據(jù)質(zhì)控、匯交、統(tǒng)計(jì)和分析，還整合臨床資料數(shù)據(jù)與基礎(chǔ)研究的多組學(xué)數(shù)據(jù)，包括基因組學(xué)、腸道宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)和免疫組學(xué)等。利用豐富的組學(xué)數(shù)據(jù)，他們開展了一系列基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，為臨床研究提供了基本保障。特別是對(duì)于罕見突變的研究，必須依靠數(shù)據(jù)庫來尋找相關(guān)患者。該數(shù)據(jù)庫最近已上線并可商業(yè)化運(yùn)營，這得益于國家的政策鼓勵(lì)，為肺癌等腫瘤疾病的研究提供了數(shù)據(jù)資源。

 

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三種模式與創(chuàng)新實(shí)踐

 

陸舜將中國的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)分為三種模式。

 

第一種模式是試驗(yàn)設(shè)計(jì)雷同，套用已有的套路，進(jìn)行小修小補(bǔ)。例如，他曾負(fù)責(zé)了中國第一個(gè)、全球第二個(gè)三代EGFR抑制劑的臨床試驗(yàn)，這個(gè)試驗(yàn)方案參考了奧希替尼的設(shè)計(jì)思路。然而，他并不滿足于簡單的模仿，而是在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化。

 

以阿美替尼的1/2期、開放、多中心研究為例。試驗(yàn)是為了評(píng)估每日一次口服該藥對(duì)既往接受過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性。為了準(zhǔn)確評(píng)估選定劑量，試驗(yàn)分為1期遞增和擴(kuò)展階段，以確定安全劑量范圍并評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)特性，隨后在2期延伸階段進(jìn)一步確認(rèn)在T790M突變患者中的療效，為阿美替尼的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

 

阿美替尼的2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者中位PFS為12.3個(gè)月，中位DOR為12.4個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移患者中位mPFS為10.8個(gè)月，中位mDOR為11.3個(gè)月。這些數(shù)據(jù)表明，阿美替尼在EGFR-TKI耐藥患者中具有一定療效。此外，阿美替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的3期臨床研究中，阿美替尼組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了19.3個(gè)月，相較于吉非替尼組的9.9個(gè)月，具有顯著的生存獲益。

 

來源|陸舜教授的PPT

 

“EGFR突變在非小細(xì)胞肺癌患者中占比高達(dá)1/3，每年新增病患約23.4萬人，治療需求巨大。針對(duì)中國肺癌患者高頻驅(qū)動(dòng)的EGFR基因突變，研究人員要不斷優(yōu)化靶向治療方案的研究與成果。中國領(lǐng)銜了全球第二的肺癌第三代EGFR靶向藥臨床研究，并獲批上市，提高了患者的長期生存率，從化療時(shí)代的10個(gè)月提升至50個(gè)月。這一方案受到了國際同行的認(rèn)可，解決了用藥的可及性問題。”陸舜說。

 

第二種模式是同一機(jī)制，創(chuàng)新設(shè)計(jì)。陸舜展示了全球首創(chuàng)的肺癌免疫治療新模式，特別是針對(duì)晚期肺癌患者中EGFR-TKI耐藥人群的治療方案。

 

例如，Orient-31是一項(xiàng)全球前瞻性的3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估信迪利單抗聯(lián)合不同治療方案對(duì)EGFR-TKI耐藥的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效，有利于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用。

 

結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療可以延長PFS達(dá)7.2個(gè)月，并顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)49%。陸舜說：“這一結(jié)果為EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者提供了新的治療選擇。”

 

陸舜還介紹了其團(tuán)隊(duì)在圍術(shù)期免疫治療領(lǐng)域以及新靶點(diǎn)探索方面的創(chuàng)新研究成果。例如，NEOTORCH研究揭示了特瑞普利單抗聯(lián)合化療在可切除肺癌患者中的療效。這項(xiàng)研究標(biāo)志著國產(chǎn)PD-1抑制劑在圍手術(shù)期應(yīng)用的首個(gè)適應(yīng)癥探索取得了重要突破，走在了國際前沿。

 

來源|陸舜教授的PPT

 

第三種模式是新靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)，國際同步創(chuàng)新。他展示了MET基因變異導(dǎo)致c-MET蛋白無法正常降解、過度激活或過度表達(dá)，使MET通路異常激活的多種形式。這些變異形式在NSCLC的治療中成為了新靶點(diǎn)，而國內(nèi)外靶向治療也相繼獲批。“理解這些新靶點(diǎn)對(duì)開發(fā)創(chuàng)新療法和實(shí)現(xiàn)國際同步創(chuàng)新具有重要意義。”

 

他回顧了2012年賽沃替尼在晚期實(shí)體瘤患者中的1期臨床研究啟動(dòng)。這項(xiàng)研究首次在澳大利亞開展，匯集了來自多個(gè)劑量遞增和擴(kuò)展隊(duì)列的數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，賽沃替尼作為強(qiáng)效和選擇性MET抑制劑，具有良好的安全性和耐受性。隨后，賽沃替尼針對(duì)治療靶點(diǎn)與適用人群進(jìn)行了廣泛的研究。

 

來源|陸舜教授的PPT

 

目前，賽沃替尼和谷美替尼在2021年和2023年發(fā)表在重要醫(yī)學(xué)期刊上，并在2023年的世界肺癌大會(huì)（WCLC）和2021年的美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）上進(jìn)行了報(bào)告。谷美替尼和賽沃替尼在中國已獲批，并在亞洲患者中顯示出較高的有效性和安全性。

 

對(duì)于未來的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，陸舜表示，他不會(huì)完全抄襲國際上的方案，而是會(huì)結(jié)合中國患者的實(shí)際需求，進(jìn)行創(chuàng)新和調(diào)整。“我們的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是基于對(duì)中國患者的了解。我們相信，只有結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行創(chuàng)新，才能取得更好的治療效果。”

 

對(duì)科學(xué)深入理解與藥物研發(fā)策略

 

陸舜特別強(qiáng)調(diào)了科學(xué)研究的重要性。他說，對(duì)科學(xué)的深入理解遠(yuǎn)比鉆空子要重要得多。以K藥（Keytruda）為例，其成功并非來自3期臨床試驗(yàn)，而是源于對(duì)1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)判斷。“在藥物研發(fā)過程中，對(duì)科學(xué)原理的深入理解和精準(zhǔn)把握至關(guān)重要。我們不能僅僅依靠模仿和套用，而要有自己的思考和判斷。”

 

在談到藥物研發(fā)科學(xué)的理解時(shí)，他認(rèn)為，他們很少見到藥物在劑量爬坡階段就同時(shí)進(jìn)行擴(kuò)展的情況。例如，第一代TKI在開展研究時(shí)，羅氏和阿斯利康采取了不同的戰(zhàn)略。羅氏對(duì)于Tarceva（厄洛替尼）采用了經(jīng)典的化療藥物開發(fā)策略，而阿斯利康的吉非替尼則提出了靶向治療中的所謂“最佳生物劑量”概念。這一經(jīng)歷讓陸舜認(rèn)識(shí)到在靶向治療中，生物有效劑量的重要性。

 

在阿美替尼的研發(fā)過程中，陸舜及其團(tuán)隊(duì)也遇到了類似的挑戰(zhàn)。在進(jìn)行奧希替尼與阿美替尼頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)時(shí)，他們采取了劑量爬坡與擴(kuò)展同時(shí)進(jìn)行的策略。然而，擴(kuò)展組的結(jié)果卻大出所料。55毫克的緩解率竟高于110毫克，而PFS則旗鼓相當(dāng)。最終，他們決定選擇110毫克作為阿美替尼的推薦劑量，并得到了與國家藥監(jiān)局當(dāng)初同意的單臂審評(píng)結(jié)果相一致的數(shù)據(jù)。

 

陸舜認(rèn)為，找到靶點(diǎn)并開發(fā)相應(yīng)適應(yīng)癥是藥物研發(fā)的關(guān)鍵。對(duì)于罕見靶點(diǎn)，可以通過單臂審評(píng)來獲得批準(zhǔn)。在中國肺癌的9個(gè)靶點(diǎn)領(lǐng)域，上海市胸科醫(yī)院都有適應(yīng)癥開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，其中部分已經(jīng)獲批上市，極大地解決了中國病人的藥物可及性問題。

 

“1234”原則

 

最后，陸舜教授總結(jié)了中國創(chuàng)新藥發(fā)展的“1234”原則：一是始終以患者為中心，關(guān)注患者的需求和利益；二是堅(jiān)持兩個(gè)創(chuàng)新，即中國創(chuàng)新和國際創(chuàng)新，既要立足本土，又要放眼世界；三是追求三個(gè)價(jià)值，即科學(xué)價(jià)值、臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值的統(tǒng)一，實(shí)現(xiàn)三者的協(xié)調(diào)發(fā)展；四是依托四項(xiàng)科學(xué)，即基礎(chǔ)科學(xué)、轉(zhuǎn)化科學(xué)、臨床科學(xué)和監(jiān)管科學(xué)的綜合支撐，為創(chuàng)新藥的發(fā)展提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。

 

陸舜表示，未來他們將繼續(xù)致力于肺癌領(lǐng)域的創(chuàng)新研究。同時(shí)，也將積極與全球頂尖的科研機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)合作。陸舜特別回憶了在與阿斯利康全球首席醫(yī)療官的交流中，他提出了晚期肺癌關(guān)鍵臨床研究的問題，并得到對(duì)方的積極回應(yīng)。此外，他還參與了強(qiáng)生制藥肺癌藥的臨床研究，作為國際多中心臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)委員會(huì)委員，提出中國研究者的見解。

 

在談到審評(píng)時(shí)間和效率時(shí)，他表示，以特瑞普利單抗的圍手術(shù)適應(yīng)癥審批為例，從遞交IND申請到獲得批準(zhǔn)，整個(gè)過程僅用了8個(gè)月。這充分證明了中國藥監(jiān)部門的高效和專業(yè)。陸舜說：“中國藥監(jiān)部門不僅嚴(yán)格把關(guān)，而且審批速度也很快。這對(duì)于我們新藥研發(fā)來說是非常重要的支持。”

 

最后，陸舜希望中國的藥企能夠堅(jiān)持創(chuàng)新，不斷推出更多優(yōu)秀的創(chuàng)新藥物。“我相信，未來我們會(huì)看到更多中國創(chuàng)新藥物的問世。”