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 摘 要

在現(xiàn)行的國家藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中，多個章節(jié)提到了需要防止交叉污染。在設(shè)備章節(jié)[1]中明確指出：“設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。” 為了有效防止交叉污染，尤其是在共用生產(chǎn)線上，必須對設(shè)備進行徹底的清潔，并經(jīng)過清潔驗證來證實清潔效果，以確保不同產(chǎn)品或批次之間的殘留物保持在可接受的水平之內(nèi)。

1、罐子的特點

縱觀整個系統(tǒng)，由于罐子的內(nèi)表面積較大，管口眾多，內(nèi)件相對復(fù)雜，它們往往成為清潔過程中的主要風險點。

罐子的清洗一般通過噴淋球?qū)崿F(xiàn)在線清洗，噴淋球的全覆蓋是容器清潔的必要條件，因此噴淋球覆蓋測試也成了清潔驗證的前提條件。

為了順利完成噴淋球覆蓋測試，降低后續(xù)驗證與清潔過程中的風險，企業(yè)不應(yīng)只局限于測試階段，而應(yīng)全周期考慮如何實現(xiàn)覆蓋測試的成功。

琺成制藥系統(tǒng)工程（上海）有限公司基于多年的工藝設(shè)計、容器設(shè)計、容器制造、模塊系統(tǒng)建造、自控集成以及GMP驗證方面的經(jīng)驗，系統(tǒng)化、全周期地考慮如何實現(xiàn)罐子噴淋的全覆蓋。

2、設(shè)計考慮

質(zhì)量源于設(shè)計，應(yīng)基于清洗的目標罐的尺寸、結(jié)構(gòu)以及污物的性質(zhì)和狀態(tài)，來設(shè)計合適的管道尺寸、噴淋球的類型和數(shù)量，以及所需的流量及壓力。同時，還需考慮后續(xù)清洗過程中所需的清潔劑種類、濃度、清洗溫度和時間，從而進行一個綜合的系統(tǒng)設(shè)計[2]。

管口的數(shù)量和分布是在工藝、容器和三維等專業(yè)評審階段確定的。設(shè)計時應(yīng)綜合考慮工藝需求、容器狀況和人體工程學等因素，進行合理的管口布置。在必要時，可以采取集中布置或非同心圓布置，以便于管口的清洗。某些設(shè)計還特別設(shè)置了攪拌槳葉背面洗球和人孔專門洗球。

在設(shè)計時，應(yīng)考慮減少噴淋的陰影區(qū)域，例如采用無菌法蘭口、喇叭口，以及更小的管口高徑比和更寬的內(nèi)伸件環(huán)形空間等設(shè)計，如圖1所示[3]。

圖1 管口設(shè)計 

建議d≥1″，更小的高徑比L/d≤2，更大的環(huán)形空間 L/A≤2

罐內(nèi)的攪拌裝置、擋板、內(nèi)伸管、傳感器探頭等部件，應(yīng)為可排凈設(shè)計，避免水平臺階、凹槽、不規(guī)則表面，確保傾斜排水。所有與工藝接觸的管口及部件，都應(yīng)采用潔凈設(shè)計，避免外露螺紋，確保側(cè)壁管口傾斜排水，人孔設(shè)計宜為凹陷式，避免扁平設(shè)計[4]。

3、供應(yīng)商管理

噴淋球作為確保覆蓋效果的關(guān)鍵部件，其設(shè)計及制造過程至關(guān)重要。在使用過程中，我們注意到噴淋球的差壓和流量值與供應(yīng)商提供的特性曲線存在較大偏差。此外，即使更換為同一家供應(yīng)商的同規(guī)格噴淋球，測試結(jié)果也表現(xiàn)出差異。進一步的調(diào)查分析揭示了問題的根源：一些供應(yīng)商生產(chǎn)的同規(guī)格固定式噴淋球在開孔大小和數(shù)量上存在不一致性。這些差異給我們的測試和使用帶來了諸多不便。

為了解決這些問題，我們進行了專項分析和測試，并據(jù)此更新了合格供應(yīng)商名錄。同時，我們加強了對來料的檢驗工作，以確保噴淋球的一致性。通過在測試過程中積累的大量數(shù)據(jù)，我們能夠進行更優(yōu)化的設(shè)計和選型，從而減少了測試所需的時間，并提高了產(chǎn)品的可重復(fù)性。

4、制造過程

罐子的制造必須依據(jù)已批準且確認無誤的圖紙進行，確保罐子內(nèi)表面的光潔度滿足設(shè)計要求。常見采用的內(nèi)表面處理方法包括機械拋光或電解拋光，這兩種方法都能使表面糙度達到≤0.8?或≤0.4?的標準。在拋光過程中，應(yīng)避免使用拋光蠟，盡管它能縮短拋光流程和處理時間，但拋光蠟殘留于微觀表面，難以清除，這將影響后續(xù)的鈍化處理，并可能在未來使用中逐漸釋放，對產(chǎn)品質(zhì)量構(gòu)成潛在風險。

罐子內(nèi)表面處理完成后，應(yīng)確保無裂縫、縫隙、凹槽、明顯凹坑等缺陷，并且所有過渡區(qū)域都應(yīng)進行圓滑處理。

對于具有特定方位要求的噴淋球，必須配備定位裝置，以確保在拆卸后能準確無誤地重新安裝。

5、測試要求

噴淋球測試依據(jù)工藝專業(yè)提供的清洗流量和壓力參數(shù)進行，旨在確保在實際現(xiàn)場條件下，系統(tǒng)能夠穩(wěn)定提供測試階段所需的流量和壓力。

由于罐子上封頭的管口眾多，制造過程中往往優(yōu)先對上封頭進行噴淋球測試，以便于過程優(yōu)化和調(diào)整，從而減少后續(xù)測試或整改所需的時間。

在測試開始前，必須確認所有內(nèi)部組件（如攪拌裝置和內(nèi)伸管等）都已正確安裝，并且內(nèi)表面及組件都已徹底清潔。任何殘留的油脂都可能導(dǎo)致測試結(jié)果的誤判，進而引起重復(fù)測試。

配置濃度為0.08g/L~0.22g/L的核黃素（維生素B2）水溶液，均勻噴灑于管內(nèi)壁、管口、擋流板、攪拌裝置等內(nèi)部組件上。噴灑過程中應(yīng)盡量減少液滴和徑流的形成。使用峰值波長為365nm，強度為4000μW/cm2的UV燈進行檢查，通過熒光反應(yīng)來驗證噴灑效果，并進行拍照記錄。

測試過程中應(yīng)詳細記錄清洗的流量、壓力和時間。清洗完成后，使用UV燈檢查是否有殘余的核黃素熒光，以確保覆蓋全面。如有需要，降低環(huán)境光線并增強熒光的可見度，以便對大型設(shè)備進行徹底檢查。檢查過程中應(yīng)避免引入外部殘留的核黃素，以免造成誤判[5]。

6、總結(jié)

噴淋球覆蓋測試通常在罐體出廠前以及設(shè)備運行確認階段進行，以確保其符合法規(guī)要求和用戶需求。從風險管控和質(zhì)量管理的角度來看，應(yīng)對設(shè)備的整個生命周期進行嚴格的過程控制，力求一次性通過測試，并確保在后續(xù)使用中具有可重復(fù)性，以最大限度降低交叉污染的風險，從而最終保障患者利益。

參考文獻：

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），第七十一條，2011年03月.

[2]PDA TR29 美國注射劑協(xié)會 技術(shù)報告29 清潔驗證考慮要點，2012年.

[3]ASME BPE 2022 SD-3.4 Vessels.

[4]SME BPE 2022 SD-3.4 Vessels, SD-3.5 Agitators and Mixers.

[5]ASME BPE 2022 NONMANDATORY APPENDIX M SPRAY DEVICE COVERAGE TESTING

本文作者陳圣仁，琺成制藥系統(tǒng)工程（上海）有限公司質(zhì)量及驗證部總監(jiān)。