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Q：有文章質(zhì)疑通過一致性評價信息公開的數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計學(xué)錯誤，您對這個問題有什么看法？

王亞寧：顯然文章作者不具有專業(yè)背景，不了解生物等效性數(shù)據(jù)是如何計算的，才會把常見的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式認(rèn)為是統(tǒng)計學(xué)錯誤。

生物等效性試驗通過比較受試制劑（T）和參比制劑（R）的Cmax和AUC 差異是否在可接受范圍內(nèi)，評價化學(xué)仿制藥口服固體制劑預(yù)期臨床療效和安全性。

其中，Cmax是最大血藥濃度，表征藥物在人體內(nèi)的吸收后達到的最高濃度，AUC是藥物濃度-時間曲線下面積，表征藥物在人體內(nèi)的吸收程度。受試制劑（T）和參比制劑（R）的Cmax和AUC差異采用T和R幾何均值比值及其90%置信區(qū)間表示， 計算過程需要綜合試驗過程中的周期、序列等因素，采用指南推薦的線性混合效應(yīng)模型進行。受試制劑（T）和參比制劑（R）的Cmax、AUC幾何均值比值的90%置信區(qū)間如均落在 [80.00%,125.00%]內(nèi)，則表明受試制劑和參比制劑具有生物等效性，二者預(yù)期臨床療效和安全性相似。

就拿最常見的雙交叉生物等效試驗設(shè)計為例。

理想狀態(tài)下，所有受試者都應(yīng)該既要吃仿制藥也要吃參照藥，通常是一半受試者先吃仿制藥后吃參照藥（序列TR），中間還有洗脫期，另一半受試者反過來，先吃參照藥后吃仿制藥（序列RT）。如果樣本量是30人（15人分配到序列TR，另外15人分配到序列RT）而且所有人都順利完成試驗得到數(shù)據(jù)，那么應(yīng)該有30對數(shù)據(jù)，或者60個數(shù)據(jù)。

如果是這樣的完整數(shù)據(jù)，那么兩個產(chǎn)品的幾何平均數(shù)相除和用嚴(yán)格的生物等效統(tǒng)計分析方法得到的兩種產(chǎn)品的比值是一致的。大家可能覺得生物等效統(tǒng)計分析方法很簡單，平時聽到的就是80%-125%，只要兩個產(chǎn)品比較后90%置信區(qū)間落在這個范圍內(nèi)就算生物等效，否則就說明兩個產(chǎn)品不等效。

其實生物等效的統(tǒng)計分析方法非常復(fù)雜。

這個方法的發(fā)明人是美國FDA的一位資深統(tǒng)計審評員Donald Schuirmann （Schuirmann DJ. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J Pharmacokinet Biopharm. 1987 Dec;15(6):657-80. doi: 10.1007/BF01068419. PMID: 3450848.），他對各種生物等效的統(tǒng)計方法貢獻極大，是這個領(lǐng)域的絕對專家，除了我們上面提到的這個使用最廣泛的平均生物等效方法（average bioequivalence, ABE），用于高變異仿制藥的另一種生物等效的統(tǒng)計方法，參照藥調(diào)整的平均生物等效方法（reference-scaled average bioequivalence, RSABE），也是他開發(fā)出來的。還有更復(fù)雜的群體生物等效方法（population bioequivalence, PBE）和個體生物等效方法（individual bioequivalence, IBE）都有他的杰出貢獻。我跟他在FDA就生物等效的各種方法進行過非常深入的討論。

Q：為什么說生物等效的統(tǒng)計分析方法非常復(fù)雜？

王亞寧：具體來說，生物等效性試驗中的受試者通常需在不同周期、按照不同序列、交叉服用仿制藥和參照藥，因此計算時需對固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)進行校正。仿制藥和參照藥的幾何平均數(shù)直接相除得到的是描述性結(jié)果，不能用于統(tǒng)計推斷。T/R比值的90%置信區(qū)間是采用模型的方式計算所得。為了展示更全面的數(shù)據(jù)，T列、R列也可以包括各組對應(yīng)的幾何平均數(shù)。當(dāng)數(shù)據(jù)中存在缺失或者不平衡情況時，模型計算所得T/R幾何均值比與T列、R列相除所得比值存在差別是正常的。

Q：那您能再具體說一下缺失或不平衡的情形嗎？

王亞寧：在實際臨床試驗中，有時候不是所有的受試者都能按計劃完成整個試驗得到完整的數(shù)據(jù)，有些受試者可能吃完了仿制藥或者參照藥就因為各種原因退出試驗了（脫落），結(jié)果這些受試者就只有一個產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，而不是完整的一對數(shù)據(jù)。在這種情況下，就會出現(xiàn)簡單用兩組的兩個幾何平均數(shù)相除，得到的數(shù)值跟用正規(guī)統(tǒng)計分析方法得到的比值是不一樣的。

另外一種情況是雖然試驗設(shè)計階段計劃分配到兩個不同序列的受試者人數(shù)是相同的，但是由于上述的脫落或者其他原因?qū)е略囼灲Y(jié)束時分配到不同序列的受試者人數(shù)不一樣（不平衡）也會造成兩組的幾何平均數(shù)相除得不到統(tǒng)計分析方法的比值。

如果想避免這樣的不一致，可以在T列、R列報告兩組校正后的幾何平均數(shù)，也就是模型在校正了試驗因素（比如周期，序列）后計算出的幾何平均數(shù)，而不是原始的每個用藥組的簡單幾何平均數(shù)，那樣就和模型計算的比值完全一致了。我可以給大家一個案例，有興趣的朋友可以自己去分析一下這套數(shù)據(jù)。如果對開源軟件R比較熟悉的可以按照數(shù)據(jù)后面的程序代碼進行驗證。

這個案例中總共有36位受試者，數(shù)據(jù)中id是受試者編號，per是服藥周期（period），seq是服藥序列（sequence），trt是不同的制劑或者藥物（treatment），一半受試者分配到TR序列，另一半受試者分配到RT序列，其中受試者16和24號有數(shù)據(jù)缺失，16號受試者只有參照藥（trt=0）的數(shù)據(jù)，沒有仿制藥（trt=1）的數(shù)據(jù)，而24號受試者只有仿制藥（trt=1）的數(shù)據(jù)，沒有參照藥（trt=0）的數(shù)據(jù)，其余34位受試者都有完整的數(shù)據(jù)。最后的統(tǒng)計分析結(jié)果顯示生物等效通過，仿制藥相對于參照藥的比值（T/R Ratio）點估計為1.0061871（100.61871%），90%置信區(qū)間為（0.9315578, 1.0867951）或者（93.15578%, 108.67951%）。

而用每個用藥組各自的幾何平均數(shù)相除（1.121357/1.191814）得到的比值為0.9408825（94.08825%）。但是用校正過的幾何平均數(shù)相除（1.101431/1.094658），得到的比值就是1.006187（100.6187%）。大家也可以將有缺失數(shù)據(jù)的受試者16號和24號去掉，只保留另外34位受試者的完整數(shù)據(jù)，重新分析會發(fā)現(xiàn)在沒有缺失數(shù)據(jù)的情況下，兩組的幾何平均數(shù)相除的比值與統(tǒng)計分析方法的比值完全一致。

這里的34位受試者一半（n=17）被分配到TR序列，另一半（n=17）被分配到RT序列，屬于完全平衡的數(shù)據(jù)。如果將TR或者RT序列中刪去一名受試者產(chǎn)生出不平衡的數(shù)據(jù)（一組17人，另一組16人），重新分析會發(fā)現(xiàn)兩組的幾何平均數(shù)相除的比值與統(tǒng)計分析方法的比值是不一致的。當(dāng)然也可以有既不平衡又有缺失數(shù)據(jù)的情況，這種情形下兩組的幾何平均數(shù)相除的比值與統(tǒng)計分析方法的比值也是不一致的。上述四種情況基本可以覆蓋所有的雙交叉生物等效試驗的可能結(jié)果。

總而言之，判斷生物等效是否成功的關(guān)鍵是90%置信區(qū)間是否落在80%-125%范圍內(nèi)，與之相對應(yīng)的T/R比值的點估計值是由模型計算所得，T列和R列提供的幾何平均數(shù)作為額外信息不會影響對生物等效結(jié)果的判斷。