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1、概述

藥品注冊過程中有很多細(xì)節(jié)不可忽略，筆者以多年工作經(jīng)驗匯總了藥品注冊過程中那些不可忽略的諸多細(xì)節(jié)，以期對各位同仁有一定的啟示作用。

2、那些不可忽略的細(xì)節(jié)匯總

藥品注冊過程中會遇到各種各樣的問題，包括工藝信息表核對、質(zhì)量研究及證明信文件等，下面將逐一進(jìn)行介紹。

工藝信息表核對時需關(guān)注的細(xì)節(jié)

生產(chǎn)地址需具體到廠房/車間、生產(chǎn)線，同時需確保藥品生產(chǎn)許可證包括擬定生產(chǎn)線；如使用到薄膜包衣預(yù)混劑，建議在工藝信息表中明確所用薄膜包衣預(yù)混劑的組成成份；如存在中間體暫存情況，應(yīng)提供中間體暫存的具體條件、時限及其支持性研究資料，具體研究應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)、工藝特點(diǎn)、暫存時間等選擇具有代表性的考察指標(biāo)。注意考察指標(biāo)的合理性和全面性。同時在工藝描述中體現(xiàn)中間體暫存條件、暫存時限及擬定包裝形式等。

CDE發(fā)補(bǔ)的雜質(zhì)對照品無法獲得時，該如何處理？

出于謹(jǐn)慎考慮，部分審評老師可能會參照原研及同品種研究情況，針對某一原料藥發(fā)補(bǔ)較多雜質(zhì)。在某些情況下，可能相應(yīng)的雜質(zhì)對照品難以獲得（難以購買，或購買成本太高，定制成功與否存在風(fēng)險等），在這種情況下我們該如何應(yīng)對呢？

首先需分析該雜質(zhì)產(chǎn)生的可能性，如為工藝雜質(zhì)，需分析該雜質(zhì)在什么工藝路線下會產(chǎn)生；如為降解雜質(zhì)，需分析是否需要極端的降解條件才能產(chǎn)生該雜質(zhì)等等。或者是采用擬定有關(guān)物質(zhì)分析方法定位目標(biāo)雜質(zhì)或目標(biāo)雜質(zhì)的主要降解產(chǎn)物（應(yīng)有相應(yīng)的質(zhì)譜離子碎片），用質(zhì)譜在對應(yīng)的保留時間全掃樣品，證明該雜質(zhì)未檢出，且穩(wěn)定性研究期間該雜質(zhì)無增加趨勢。

如經(jīng)過詳細(xì)分析，證明該雜質(zhì)產(chǎn)生的風(fēng)險很小，有可能CDE老師會結(jié)合我們提供的分析研究資料認(rèn)可不對其進(jìn)行更進(jìn)一步的要求。

干燥失重

有些產(chǎn)品是否需要進(jìn)行干燥失重研究，可能無法簡單地一概而論。干燥失重是指藥品在規(guī)定條件下進(jìn)行干燥，測定藥品在干燥過程中失去的吸附水、結(jié)晶水和揮發(fā)性物質(zhì)的總量（中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范），常用的干燥失重檢測方法包括恒溫常壓干燥法、恒溫減壓干燥法及干燥器干燥法等。

某一原料藥，含有結(jié)晶水，采用費(fèi)休氏法測定本品水分，其含水量有1個理論值。對其進(jìn)行干燥失重研究，其研究結(jié)果匯總?cè)缦卤硭荆?/span>

某原料藥干燥失重研究結(jié)果

綜合以上研究資料，該原料藥可不進(jìn)行干燥失重研究。針對本品的吸附水及結(jié)晶水，可參照中國藥典2020年版四部通則0832第一法（費(fèi)休氏法1.容量滴定法）進(jìn)行試驗；揮發(fā)性物質(zhì)主要為溶劑，通過殘留溶劑檢查項進(jìn)行控制即可。

熾灼殘渣

某一原料藥為鈉鹽形式，可能不需要進(jìn)行熾灼殘渣研究。熾灼殘渣主要將有機(jī)藥物經(jīng)加熱灼燒至完全炭化或無機(jī)藥物加熱分解后，再加適量硫酸濕潤，高溫?zé)胱浦粱一耆筮z留的無機(jī)雜質(zhì)（多為金屬的氧化物或硫酸鹽）。該原料藥中含大量鈉離子（5.3%），會干擾熾灼殘渣作為評判無機(jī)雜質(zhì)多少的判斷（中國藥典一般含無機(jī)鹽的原料均未制定熾灼殘渣檢查項），故可不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

口崩片崩解時限

對于口崩片，崩解時限是關(guān)鍵質(zhì)量屬性?，F(xiàn)版《中國藥典》收載了專用于口崩片崩解時限檢查的裝置，該裝置為《中國藥典》所特有的。某些口崩片產(chǎn)品收載于USP/BP，其崩解時限均是采用普通崩解時限裝置進(jìn)行研究，如枸櫞酸西地那非口崩片。在進(jìn)行仿制藥崩解時限研究時，建議首選《中國藥典》口崩片崩解時限專用裝置進(jìn)行仿制藥與參比制劑對比研究，應(yīng)符合《中國藥典》附錄規(guī)定限度。如采用普通崩解時限裝置進(jìn)行崩解時限檢查，建議同時采用兩種裝置進(jìn)行仿制藥與參比制劑對比研究，詳細(xì)記錄崩解時間及現(xiàn)象，說明不采用《中國藥典》口崩片專用崩解時限裝置的依據(jù)，并擬訂合理限度。

省所復(fù)核意見如何處理

針對某一口服固體片劑，有關(guān)物質(zhì)的省所復(fù)核意見如下：

（1）雜質(zhì)采用加校正因子主成分外標(biāo)法計算，但對照品溶液為含量測定項下與主成分相同濃度的對照品溶液（0.1mg/ml），與雜質(zhì)限度濃度相差較大（約1000倍），影響雜質(zhì)準(zhǔn)確定量，建議配制與雜質(zhì)限度濃度相當(dāng)?shù)膶φ掌啡芤海?/span>

（2）多個已知雜質(zhì)未檢出，建議設(shè)置靈敏度指標(biāo)并規(guī)定信噪比。

針對以上2個復(fù)核意見，我們應(yīng)盡可能按照省所復(fù)核意見進(jìn)行相關(guān)完善，將對照品溶液濃度盡量與雜質(zhì)限度保持一致；因多個雜質(zhì)均未檢出，需配置靈敏度溶液（單雜限度為0.10%，其靈敏度溶液不得高于0.05%），并擬定合理的信噪比（S/N≥10），以確保雜質(zhì)能準(zhǔn)確檢出。

證明性文件

藥品生產(chǎn)許可證是比較重要的證明性文件，原料藥需包含相應(yīng)的生產(chǎn)線信息，制劑的藥品生產(chǎn)許可證需包括相應(yīng)的制劑生產(chǎn)線。對于委托生產(chǎn)的產(chǎn)品，藥品生產(chǎn)許可證需體現(xiàn)相應(yīng)的委托生產(chǎn)關(guān)系。

3、小結(jié)

藥品注冊過程中會遇到各種各樣的問題，筆者以多年工作經(jīng)驗匯總了部分可能會被忽略的“小細(xì)節(jié)”，包括工藝信息表核對、質(zhì)量研究及證明性文件等，以期對大家有一定啟示作用，助力產(chǎn)品快速獲批。