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藥品研發(fā)質量管理屬于系統(tǒng)的綜合工程，通過保障藥品研制的合規(guī)性與科學性，降低研發(fā)過程的不確定性，避免注冊申報風險及商業(yè)化生產的隱患，其現(xiàn)實意義已成業(yè)內共識。

但如何針對藥品研制工作的靈活性、創(chuàng)新性特點，結合其不同研究階段數(shù)據及記錄管理的特殊性，構建合理的藥品研制質量管理體系，也是業(yè)內關注的熱點。  

對于質量管理體系的基礎要素及構架參照ICHQ10、ISO系列文件等即可實現(xiàn)，但是不同研發(fā)機構的團隊能力、研發(fā)產線、項目風格不盡相同，體系的建立可謂是量體裁衣。

筆者通過對藥品研制階段相關法規(guī)的梳理與監(jiān)管機構官方檢查報告的分析，總結出三個執(zhí)行要點，即：“合規(guī)性”、“靈活性”“、”長期性”，以此為思路搭建藥品研制質量管理體系，并充分發(fā)揮風險管理和知識管理的內驅力持續(xù)改進，以期為諸位的質量管理工作拋磚引玉。 

1、以法規(guī)文件為基石，把握質量管理“合規(guī)性”

質量管理體系的根本要求就是保證藥品研制工作符合當前法律法規(guī)及技術指南的要求。在現(xiàn)有監(jiān)管框架下，藥物審評及現(xiàn)場核查工作對藥品研制階段的合規(guī)性提升到了新的定位，特別強調藥品研制階段應當保證研發(fā)全過程信息的真實、準確、完整和可追溯。所以跟進學習法規(guī)、調整管控思路，顯得至關重要。  

相關法規(guī)文件的梳理

其中，《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》強調了數(shù)據管理和計算機化系統(tǒng)的規(guī)范管理；《藥品記錄與數(shù)據管理要求（試行）》是一個針對藥品全生命周期管理的數(shù)據管理規(guī)范；《藥品注冊核查工作程序（試行）》明確要求建立研發(fā)質量管理體系；《藥品注冊研發(fā)生產主體合規(guī)信息管理與審查指導原則（試行》進一步深化和完善研發(fā)質量管理體系的要求。  

直至天津藥監(jiān)局最新發(fā)布的《藥物研發(fā)藥學研究質量管理指南》（征求意見稿）依據前期國家藥物監(jiān)管部門頒發(fā)的相關文件，并參考ICH的Q8、Q9、Q10、M4等技術指南文件相關規(guī)定，形成共計十二章四十條。對藥物研發(fā)環(huán)節(jié)質量體系提出了統(tǒng)一的管理標準，細化至操作執(zhí)行層面，對于藥品研制階段的質量管理體系搭建可謂是指路明燈。  

2、以核查要點為依據，保持質量管理“靈活性”  

與基于產品的上市前GMP符合性檢查（PAI）相比，藥品注冊核查主旨是為審評審批提供支持，核查全過程均強調基于風險。

《藥品注冊核查要點及判定原則》對藥理毒理學研究、臨床試驗、藥學研制和生產現(xiàn)場制定了對應的核查要點，基于風險研判，部分研制工作可僅對記錄及數(shù)據等資料進行核查。故藥品研制從開發(fā)到商業(yè)化生產活動推進的過程中遵循越來越高標準的要求，質量管理要素和質量管理模塊上可依據風險執(zhí)行分階段分要求管控策略。  

小試階段執(zhí)行“非GMP”管理，中試階段及臨床（Ⅰ~Ⅱ期）執(zhí)行“GMP-like”管理，臨床（Ⅲ~Ⅳ期）工藝驗證及上市階段執(zhí)行GMP管理。

例如，在研發(fā)處方和工藝篩選階段以效率優(yōu)先，可暫不引入變更系統(tǒng)，節(jié)約管理成本。而臨床樣品和注冊批樣品的生產及檢驗、分析方法驗證等過程所涉及的驗證工作應按照GMP（藥品生產質量管理規(guī)范)要求開展，對驗證過程中發(fā)生的偏差和變更，應按照處理流程執(zhí)行調查跟蹤并歸檔。

但對數(shù)據可靠性的管理，無論任何階段都必須作為核心要點，且將貫穿始終。  

不同藥品研制階段質量管理工作要點

梳理國家藥品審核查驗中心CDE發(fā)布的《國家藥監(jiān)局核查中心2022年度藥品檢查工作報告》（2023年10月）顯示，在1377個藥品注冊核查任務（藥品注冊藥學研制/生產現(xiàn)場核查任務884個、仿制藥質量和療效一致性評價研制/生產現(xiàn)場核查任務82個）中發(fā)現(xiàn)的主要問題包括：

圖片

《藥品檢查報告》中關于研發(fā)階段核查發(fā)現(xiàn)的典型性問題，數(shù)據可靠性/完整性問題較為突出。

藥品研制質階段做好數(shù)據可靠性管理離不開系統(tǒng)設計、規(guī)劃與落實，延申至質量管理工作環(huán)節(jié)包括與數(shù)據可靠性相關的人員培訓與要求、制定并建立數(shù)據管理程序與措施（包括紙質記錄和電子數(shù)據）、配備與所開展工作相適應的計算機化系統(tǒng)與軟件并進行適宜的驗證、建立并實施數(shù)據可靠性保證措施等方面。  

3、以質量模塊為切口，保障質量管理“長期性” 

研發(fā)質量管理體系應伴隨著研發(fā)中實際發(fā)生的問題不斷改進，這個過程需要研發(fā)質量管理人員不斷思考、磨合，然后基于實際進行調整，可引入質量管理模塊協(xié)助實現(xiàn)持續(xù)改進的良好態(tài)勢，如自檢、管理評審、CAPA。  

① 質量管理體系的自檢應至少每年開展一次，自查已制定的SOP執(zhí)行情況以及新出臺政策法規(guī)的落實情況。  

② 在研發(fā)過程中，完成階段性項目后，需要及時落實評估措施，從技術、質量等多方面實施評審，確保項目穩(wěn)定實施，對于需要變更的項目還需要建立質量改進模式，保證變更項目的追溯性。  

③ 定期進行管理評審活動，向管理層匯報研發(fā)質量管理體系的運行情況，以及帶來的收益和現(xiàn)存的風險，使決策者可以基于真實信息和數(shù)據做出決策。  

④ 在研發(fā)實驗室執(zhí)行方法學驗證及穩(wěn)定性研究階段，或對臨床樣品進行檢測時，應引入偏差管理和變更管理，把握研發(fā)關鍵環(huán)節(jié)及重要數(shù)據的可靠性，持續(xù)提高實驗室管理水平。  

此外研發(fā)工作流程的規(guī)范化，項目結束以后藥品研發(fā)的綜合分析，及時落實資料申報、產業(yè)化支持以及檔案管理等相關工作等，諸多方面，對提高藥品開發(fā)質量都具有積極意義。在此不再展開論述，各研發(fā)機構可結合自身項目特點，兼顧角色、流程和技術同步考慮，引入適宜的管理模塊，助推體系的持續(xù)提升。  

研發(fā)質量管理體系的設計，是一個長期課題，需要根據自身人員能力、資源規(guī)模和技術實力理性搭建，而非脫離現(xiàn)實的盲目模仿。希望上面的內容對大家在建立藥品研發(fā)質量管理體系時有所裨益。