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溶解度是指可以溶解在指定體積溶劑中物質(zhì)的最大質(zhì)量。以定量術(shù)語而言，溶解度被定義為一定溫度下飽和溶液中溶質(zhì)的濃度。當(dāng)溶質(zhì)與固相（溶質(zhì)）處于平衡狀態(tài)時(shí)，認(rèn)為溶液是飽和的。溶解度是影響藥物吸收和全身循環(huán)水平的重要因素之一。藥物的 BCS 溶解度類別是通過將單一劑量單位藥物溶解于 250 mL、pH 1.2～6.8 的緩沖液中進(jìn)行測(cè)定的。250 mL 的測(cè)試體積是根據(jù)典型的生物等效性研究方案得出的，該方案建議給空腹的志愿者服用八盎司（240 mL）水，并考慮 10 mL 的胃靜息體積。

當(dāng)溶液的劑量 / 可溶體積≤250 mL，即劑量分?jǐn)?shù)（D0）≤1 時(shí)，認(rèn)為該藥物是高度可溶的。水溶性差是藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)中的主要挑戰(zhàn)之一，因?yàn)樗幬锉仨氃谖詹课蝗芙獠拍鼙晃?。在不同的藥典中，使用不同的描述性術(shù)語來表示溶解度的范圍類別（表 1）。這種傳統(tǒng)方法的問題之一是忽略了劑量，因此一個(gè)高活性的化合物根據(jù)其理化特性可以歸類為不溶，但是由于其劑量很低，仍可能完全溶解在相應(yīng)體積的溶劑中。相反，BCS 考慮了所需的劑量，通過使用 D0 進(jìn)行溶解度分類，避免了理論定義與實(shí)際行為之間的不匹配性。

表 1 藥物溶解度級(jí)別劃分

1、 溶解度和溶出度

溶出是指固相（片劑 / 粉末）進(jìn)入溶液相（如水）的過程。本質(zhì)上，當(dāng)藥物溶出時(shí)，固體顆粒會(huì)分離并逐個(gè)分子與液體混合并成為液體的一部分。將片劑引入溶液中時(shí)會(huì)發(fā)生藥物的溶出，并通常伴有固體基質(zhì)的崩解和解聚，隨后藥物從剩余的小顆粒中擴(kuò)散。口服水溶性較差的藥物時(shí)，藥物在胃腸道中的溶解度差和溶出慢通常會(huì)導(dǎo)致吸收和生物利用不足 。普遍采用諾伊斯 - 惠特尼（Noyes - Whitney）方程來表達(dá)不同因素對(duì)于溶出的影響 ：

其中 A 為固體藥物的表面積，D 為藥物的擴(kuò)散系數(shù)，h 為與溶解表面相鄰的有效擴(kuò)散邊界層的厚度，Cs 為藥物的飽和溶解度，V 為可用的水量，Xd 為溶解的藥物量。

隨著顆粒粒徑變小，A 隨著粒徑的減小而增加，引起溶出速率（dXd /dt）變快。改變?nèi)軇┑?pH 值也可能會(huì)對(duì)可離子化藥物（堿性和酸性）的飽和溶解度（Cs）產(chǎn)生影響，可能導(dǎo)致其溶出速率增加或降低。此外，溶出度很大程度上受藥物的理化特性和胃腸道各個(gè)生理因素的影響。

對(duì)于 BCSⅡ 類或 Ⅳ 類藥物，腸道吸收可被視為受限于溶解度和溶出度。Ⅱ 類藥物是低溶解度、高滲透性的化合物，可定義為具有高吸收分?jǐn)?shù)（An）和大于 1 的劑量分?jǐn)?shù)（D0）。當(dāng)此類化合物的溶出度偏低時(shí)，溶出分?jǐn)?shù)（Dn）小于 1，而 An 和 D0 較高。另一方面，如果 An 和 Dn 都較低，則可將該藥物劃分為 BCSⅣ 類。

當(dāng)腸道吸收受到溶出度或溶解度限制時(shí)，胃腸道中藥物的濃度將由相關(guān)限制因子來調(diào)節(jié)。由地高辛（digoxin）和灰黃霉素（griseofulvin）的經(jīng)典案例可知，溶出度和劑量影響高滲透性藥物的吸收劑量分?jǐn)?shù)（fraction of dose absorbed，F(xiàn)abs）。地高辛和灰黃霉素的溶解度非常相似（約 20 mg/mL），但其劑量卻大不相同（地高辛為 0.5 mg，灰黃霉素為 500 mg），地高辛具有較低的劑量分?jǐn)?shù)（0.08），而灰黃霉素的劑量分?jǐn)?shù)較高（133）。因此，溶解 1 單位灰黃霉素需要超過 33 L 的水。僅僅是胃腸道內(nèi)的液體不足以溶解這一劑量，所以灰黃霉素顯示出高劑量分?jǐn)?shù)和低溶出分?jǐn)?shù)。可以通過降低給藥劑量、服用更多液體，或增加藥物溶解度來增加藥物吸收劑量分?jǐn)?shù)和生物利用度。

由于藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamic，PD）因素，灰黃霉素的給藥劑量不能改變，而溶解藥物所需水的量又受到胃部結(jié)構(gòu)和生理功能限制，因此只能通過合適的制劑改善其溶解度，這也是唯一可減少 Dn 并增加口服吸收的策略。另一方面，就地高辛而言，問題在于其動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，從低 D0 可以看出該藥物可以完全溶解，但由于粒徑大小方面的限制，藥物的溶出可能會(huì)非常緩慢（Dn＜1），這也限制了藥物在胃腸道環(huán)境中的溶出量和總吸收量。據(jù)計(jì)算，大于 10 μm 的粒徑將導(dǎo)致吸收受到溶解速率的限制。因此，如果減小粒徑，則可能實(shí)現(xiàn)腸道的完全吸收。實(shí)際上，微粉化的地高辛粉末具有足夠的溶解速率，并且較長(zhǎng)的腸道停留時(shí)間使其足以完全吸收。相反，灰黃霉素的吸收受到溶解度限制，并且改善其溶出度不能顯著增加吸收劑量分?jǐn)?shù)，微粉化也不能顯著增加灰黃霉素的吸收。因此，需要開發(fā)可在胃腸道環(huán)境中充分溶解的可溶性制劑。

2、 Log P

決定藥物水溶性的主要因素之一是藥物與水分子形成氫鍵的能力 。高水溶性對(duì)于藥物在水性介質(zhì)中的溶解是有利的，但與此同時(shí)，由于具有高極性和親水性，這些化合物通常顯示出低滲透性。脂水分配系數(shù)（lipo - hydro partition coefficient，Log P）是表征化合物在親脂性（正辛醇）和親水性（水）溶劑中溶解度的參數(shù)，具體為兩者比值的對(duì)數(shù)，基于此可以根據(jù)藥物的親水性或疏水性對(duì)其進(jìn)行排名。除了以正辛醇 / 水分配方法來衡量親脂性外，也可以通過化合物的動(dòng)態(tài)能量性質(zhì)來描述。

3、 pH

由于溶劑 pH 對(duì)藥物離子化的影響，藥物從脂溶性環(huán)境向水溶性環(huán)境的分配能力可以定義為與溶劑 pH 相關(guān)的函數(shù)。通常，離子化藥物具有比非離子化藥物更好的水溶性。因此，可溶性離子在水性介質(zhì)中的溶解速率可能會(huì)受到溶劑 pH 變化的影響。亨德森 - 哈塞爾巴爾赫（Henderson - Hasselbalch）方程用于描述 pH 對(duì)藥物電離的影響：

弱酸：未解離（%）= 100 / [1 + anti - lg（pH - pKa）]

弱堿：未解離（%）= 100 / [1 + anti - lg（pKa - pH）]

弱堿性化合物在高于其解離常數(shù)的 pH 值下可能具有較慢的溶解速率，因此更多的藥物分子以結(jié)合的形式存在。另一方面，弱酸性化合物在高于其酸解離常數(shù)的 pH 值下會(huì)顯示出更快的溶解速率，更多的藥物分子呈離子化形式。胃酸的生理 pH 值為 1.4～2.1，其受食物攝入量的影響很大，范圍從 1～8 不等。

小腸的 pH 值高于胃，食物的存在對(duì)其影響不大。小腸 pH 值顯示從近端（十二指腸）到遠(yuǎn)端（回腸）段的梯度上升。腸道的 pH 值范圍為 4～8 。食物攝入后胃 pH 值的升高會(huì)增加堿性藥物非離子化形式存在的比例，并降低藥物的溶解速率。例如，如果在進(jìn)餐過程中提高胃液的 pH 值，則可使弱堿性藥物茚地那韋（indinavir）（pKa 值分別為 3.7 和 5.9）發(fā)生沉淀，與禁食的受試者相比，會(huì)導(dǎo)致其 AUC 和 Cmax 值顯著降低 。另一方面，食物也可以通過增加藥物的離子化程度來提高弱酸性藥物的溶出度，如布洛芬（ibuprofen）。

4、 膽汁酸鹽

膽汁酸鹽（bile salts）是膽固醇的衍生物，為兩親性甾體類生物表面活性劑，在肝臟中生成并儲(chǔ)存在膽囊中。膽汁酸類固醇骨架的凹面由于存在羥基而具有親水性。然而，由于角甲基的存在，其凸面是疏水的。這種特殊的結(jié)構(gòu)使其不同于傳統(tǒng)的表面活性劑，后者通常含有極性頭部和較長(zhǎng)的非極性鏈。膽汁酸鹽的潤(rùn)濕作用和膠束化作用可能會(huì)顯著影響低溶解度藥物的溶解度和溶出度。超過臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）時(shí)，膽汁酸鹽會(huì)聚集并形成膠束，通過形成亞微米級(jí)混合膠束，增加了親脂性藥物的溶解度，使疏水性分子更易溶解，進(jìn)而更可能到達(dá)腸黏膜上皮細(xì)胞。例如，當(dāng)膽汁酸鹽的濃度隨膽汁酸濃度的增加而增加時(shí)，親脂性藥物利福昔明（rifaximin）的溶解度也隨之增加，從而增強(qiáng)了其抗菌作用。

5、 粒徑

化合物的粒徑是影響溶解速率的重要物理參數(shù)。根據(jù)諾伊斯 - 惠特尼模型，粒徑越小，表面積越大，進(jìn)而溶解速率也更高。顆粒的密度也會(huì)影響溶出度，因?yàn)槊芏葧?huì)改變體內(nèi)顆粒的分散度，而更好的分散也會(huì)增加溶出度。據(jù)報(bào)道，在禁食條件下，粒徑較大會(huì)極大地影響可溶性差的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的溶出度和口服藥物的吸收，而在餐后（進(jìn)食）狀態(tài)則無此作用。自 20 世紀(jì) 80 年代以來，納米化（粒徑減小至納米級(jí)）引起了相當(dāng)大的關(guān)注，特別是其可增加親脂性藥物的生物利用度。許多研究已證實(shí)了粒徑與溶解度、溶出度和生物利用度的相關(guān)性。

為了改善藥物在腸道的吸收，現(xiàn)代生物制藥方法使用非晶態(tài)固體分散體（amorphous solid dispersion，ASD）技術(shù)，可以使藥物在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段內(nèi)達(dá)到并保持過飽和狀態(tài)。通過使用不同類型的聚合物，可以抑制難溶性藥物形成晶體，從而保持過飽和狀態(tài)并有助于避免析出。聚合物具有調(diào)節(jié)粒徑的能力，能夠重新溶解并降低所析出活性藥物的粒徑，從而達(dá)到更好的腸道吸收并改善其生物利用度。

對(duì)于藥物粉末，溶出介質(zhì)的可用表面積比粒徑更為重要。當(dāng)高疏水性藥物在溶出介質(zhì)中的潤(rùn)濕性能較差，并且由于制備工藝改變粒徑而改變?nèi)艹龆葧r(shí)，這一點(diǎn)尤為重要 。

有關(guān)粒徑減小策略及其對(duì)吸收影響的詳細(xì)討論，可以另起一篇寫，這里暫時(shí)不作討論。

6、 液體體積

胃腸道中的液體體積取決于與藥物合用的水量、胃腸道內(nèi)的分泌物量，以及整個(gè)腸壁的液體通量。在體外，采用生理學(xué)上適用的溶解液研究藥物的溶出速率和水平，可幫助研究人員更好地理解和預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)吸收。研究表明，較小的胃液量可能會(huì)降低硝苯地平（nifedipine）的溶出，并減少其在人體內(nèi)的吸收。采用 GastroPlus 進(jìn)行的高級(jí)計(jì)算分析表明，對(duì)于水溶性較差的藥物，腸液體積對(duì)其平均血藥濃度曲線的預(yù)測(cè)具有很大影響。

慕迪（Mudie）等量化了胃和小腸的總體積和水分布，并揭示了小腸中存在不連續(xù)的液體囊 。這項(xiàng)研究表明，小腸遠(yuǎn)端區(qū)域中液體的百分比最高（遠(yuǎn)端十二指腸、近端回腸和遠(yuǎn)端回腸），因此十二指腸和空腸近端是吸收的主要部位。當(dāng)然，藥物需要先溶解，然后才能到達(dá)小腸黏膜。