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1、引言

 

2024年，國家藥典委員會(huì)先后發(fā)布了兩次《關(guān)于9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示》，兩次公示稿內(nèi)容基本一致，但相比于2020年版中國藥典，幾乎是天壤之別。本文僅圍繞其中的“線性驗(yàn)證”的話題展開。

 

公示稿中，線性驗(yàn)證不再拘泥于經(jīng)典的“線性響應(yīng)”，其范圍擴(kuò)大到“非線性響應(yīng)”、“相對(duì)響應(yīng)”和“多變量校正”。對(duì)于“線性響應(yīng)”驗(yàn)證數(shù)據(jù)的報(bào)告要求也隨之發(fā)生變化，公示稿要求：應(yīng)提供數(shù)據(jù)圖、相關(guān)系數(shù)或其平方值、y 軸截距和回歸曲線斜率，應(yīng)評(píng)估回歸分析的殘差圖中任何非隨機(jī)模式的影響【1】。

 

對(duì)比2020年版中國藥典的要求可以發(fā)現(xiàn)，“殘差平方和”將成為歷史，取而代之的是“殘差圖”，這一點(diǎn)也順應(yīng)了ICH Q2的變化，實(shí)現(xiàn)了與國際先進(jìn)技術(shù)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一【2,3】。

 

本文將從原理上解讀“殘差平方和”被取代的原因、結(jié)合典型圖形分析“殘差圖”的含義，并在文末附上詳細(xì)的“殘差圖”繪制方法，旨在與大家分享經(jīng)驗(yàn)所得，歡迎交流討論。

 

2、“殘差平方和”被取代的原因

 

統(tǒng)計(jì)學(xué)上，將數(shù)據(jù)點(diǎn)與它在回歸線上相應(yīng)位置的差異稱為殘差，把每個(gè)殘差平方之后加起來，稱為殘差平方和，可表示隨機(jī)誤差的效應(yīng)。

 

從上述定義可以看出：

 

● 隨著回歸擬合的數(shù)據(jù)點(diǎn)越多，“殘差平方和”將會(huì)越大，因?yàn)閮H當(dāng)數(shù)據(jù)點(diǎn)完全落在回歸線上時(shí)殘差才為0，殘差等于0的概率遠(yuǎn)低于不等于0。

 

● 隨著回歸擬合的數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)值越大，“殘差平方和”將會(huì)越大，因?yàn)樵谙嗤儺惓潭鹊那闆r下，回歸擬合的數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)值越大則殘差越大。

 

綜上：殘差平方和并不具有絕對(duì)意義的可比性，且無法制定科學(xué)、統(tǒng)一的可接受標(biāo)準(zhǔn)，但在一定程度上可以反映線性擬合的優(yōu)劣。而一直廣為流傳的“一組數(shù)據(jù)的殘差平方和越小,其擬合程度越好”也并非完全錯(cuò)誤，當(dāng)比較兩種分析方法的線性擬合優(yōu)劣時(shí)，需要增加一些先決條件以保證殘差平方和的可比性，在分析檢測方面通常為：相同的檢測原理、相同的檢測設(shè)備及型號(hào)（如不同型號(hào)間響應(yīng)基本一致，也可忽略此要求）、相同的標(biāo)準(zhǔn)品及濃度、相同的線性擬合點(diǎn)數(shù)量。

 

正是因?yàn)闅埐钇椒胶偷目杀刃允芟?，無法制定科學(xué)、統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，故而其退出方法學(xué)驗(yàn)證的指標(biāo)，合情合理。

 

3、如何分析“殘差圖”

 

根據(jù)藥典委2024.11.18日發(fā)布的《關(guān)于9097分析數(shù)據(jù)的解釋與處理指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示》，殘差圖（也稱為殘差分布圖），是在垂直軸上繪制殘差、在水平軸上繪制預(yù)測響應(yīng)構(gòu)成的圖，常應(yīng)用于模型構(gòu)建后對(duì)模型擬合優(yōu)度的診斷【4】。典型的殘差圖如下圖所示：

 

 

此圖來自《關(guān)于9097分析數(shù)據(jù)的解釋與處理指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示》

 

上圖中，包含殘差的四種模式，每種模式表示的誤差來源不同。筆者分析如下：

 

圖A是無規(guī)律的隨機(jī)散布點(diǎn)，說明模型中誤差主要來源為隨機(jī)誤差，此圖屬于正常的殘差圖，表示模型的擬合度較好。

 

圖B是彎曲的殘差圖，說明模型中誤差除了隨機(jī)誤差外，還受其他的固有因素影響，此圖屬于非正常的殘差圖，表示模型擬合度較差，模型中需要增加二次項(xiàng)。

 

圖C包含多個(gè)遠(yuǎn)離點(diǎn)集的殘差點(diǎn)，這些離群點(diǎn)可能是異常值，此圖屬于基本正常的殘差圖，但由于部分?jǐn)M合點(diǎn)的數(shù)據(jù)誤差較大（可能為操作失誤等偏差導(dǎo)致），對(duì)模型的擬合度有負(fù)面影響，這些異常點(diǎn)需要通過復(fù)測糾正或從擬合模型中去除。

 

圖D中的觀測值沿水平軸方向展寬增加或減少，違反了恒定方差的假設(shè)，此圖為非正常的殘差圖，通常發(fā)生的情況為樣品濃度超過線性范圍。

 

4、 “殘差圖”的繪制

 

可采用分析人員熟悉的excel進(jìn)行殘差圖的繪制，筆者以下表中數(shù)據(jù)為例：

線性溶液	濃度（ug/ml）	峰面積
定量限溶液	0.253	9.464
50%線性溶液	0.506	18.479
100%線性溶液	1.012	37.456
150%線性溶液	1.518	55.672
200%線性溶液	2.024	73.486

 

Step1-打開excel自帶的“數(shù)據(jù)分析”功能：打開一個(gè)工作簿，依次點(diǎn)擊“文件”→“選項(xiàng)”→“加載項(xiàng)””→“轉(zhuǎn)到””→勾選“分析工具庫”。

 

Step2-開始繪制殘差圖：點(diǎn)擊“數(shù)據(jù)分析”→“回歸”，依次輸入數(shù)據(jù)區(qū)域（X值輸入?yún)^(qū)域?yàn)闈舛葦?shù)值列、Y值輸入?yún)^(qū)域?yàn)榉迕娣e數(shù)值列，注意不要包含首行標(biāo)識(shí)）、置信度默認(rèn)95%、勾選“殘差圖”和“線性擬合圖”（詳見下圖）。

 

 

Step3-查看殘差圖：結(jié)果默認(rèn)輸出到新的工作表組中，查看殘差圖效果如下：

 

 

參考文獻(xiàn)：

 

【1】《關(guān)于9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示》

 

【2】中國藥典2020年版

 

【3】ICH Q2（R2）

 

【4】《關(guān)于9097分析數(shù)據(jù)的解釋與處理指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示》