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引言

溶出是指活性成分在體外溶出介質(zhì)中溶出的速度和程度，生物等效性（BE）是指同樣試驗條件下試驗制劑和對照標(biāo)準(zhǔn)制劑在藥物的吸收程度和速度的統(tǒng)計學(xué)差異，當(dāng)無統(tǒng)計學(xué)差異時即可認(rèn)為兩者等效。

利用藥物的體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測其在體內(nèi)的吸收情況是研發(fā)人員的主要工作，但是利用簡單的體外溶出條件來預(yù)測人體復(fù)雜的胃腸道環(huán)境是較為困難的，首先需要獲得具有區(qū)分力的溶出參數(shù)，通過參比制劑的溶出數(shù)據(jù)優(yōu)化自制制劑的處方、工藝，以提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度，科學(xué)合理的設(shè)計預(yù)BE試驗，根據(jù)預(yù)BE試驗結(jié)果有的放矢的調(diào)整制劑的處方、工藝和完善正式BE的試驗設(shè)計，進而提高正式BE的成功率。

 

1、尋找溶出的區(qū)分力

1.1.處方、工藝是內(nèi)功

（1）參比制劑處方、工藝解析

根據(jù)查詢到的公開資料、專利、逆向工程等技術(shù)手段確定參比制劑的處方、工藝。

①參比制劑處方

②參比制劑工藝

干混合-濕法制粒-總混-壓片（參比制劑平均硬度：66N）-包衣

（2）自制制劑處方、工藝

自制制劑和參比制劑處方、工藝高度一致是尋找具有區(qū)分力的溶出參數(shù)的前提。

處方方面：

兩者應(yīng)處方、用量高度一致，其中包括API的晶型、晶癖、粒度、粒度分布，輔料的型號、理化性質(zhì)等；

工藝方面：

制粒工藝、粘合劑、崩解劑的加入方式、片劑硬度、包衣厚度等；

制劑不同的處方、工藝可能會崩解出不同大小和均勻性的顆粒，顯示出不同的溶出速度和程度。

①自制制劑處方

②自制制劑工藝

1）干混合：將一水乳糖、API、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素過40目篩網(wǎng)后稱取處方量，依次加入濕法制粒鍋混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速：80r/min，切割轉(zhuǎn)速：1000r/min，混合時間：10min）；

2）濕法制粒：攪拌轉(zhuǎn)速：80r/min，切割轉(zhuǎn)速：1000r/min，均勻噴入聚維酮K30溶液，2min內(nèi)噴液，制粒3min，4目濕整粒，55℃沸騰干燥，干燥失重2~3%，24目干整粒；

3）總混：干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過40目）1：1手動混合1min，混合均勻（混合轉(zhuǎn)速：25r/min，混合時間：10min）；

4）壓片：理論片重200mg，重量差異±7.5%（內(nèi)控±5.0%），目標(biāo)硬度：65 N (60 N ~70N)；

5）包衣：目標(biāo)增重：2.5%（2.0%~3.0%）；

1.2溶出方法是外功

（1）參比制劑的溶出

①參比制劑的溶出方法

②參比制劑的溶出數(shù)據(jù)

（2）自制制劑的溶出

①自制制劑的溶出方法

②自制制劑的溶出數(shù)據(jù)

（3）溶出數(shù)據(jù)分析

①參比制劑和自制制劑溶出速度整體過快

參比制劑和自制制劑溶出速度整體過快，導(dǎo)致溶出數(shù)據(jù)不能很好的反映出制劑內(nèi)在的理化性質(zhì)，造成體外溶出數(shù)據(jù)擬合度失真（研發(fā)人員可能會對溶出數(shù)據(jù)結(jié)果產(chǎn)生誤判），需要通過調(diào)整溶出方法以降低整體的溶出速度，從而提高自制制劑和參比制劑體外溶出數(shù)據(jù)的可信度。

降低溶出速度的方法有：

1）：降低溶出轉(zhuǎn)速，溶出轉(zhuǎn)速由100轉(zhuǎn)/min降低至75轉(zhuǎn)/min；

2）：降低吐溫80濃度；

（4）調(diào)整后的溶出

①溶出方法

②溶出數(shù)據(jù)

從本品的溶出數(shù)據(jù)可以看出參比制劑的溶出方法不一定是最優(yōu)解，因為原研制劑公司為了保護自身利益，提高原研制劑技術(shù)壁壘，提交給監(jiān)管部門的溶出參數(shù)可能是經(jīng)過調(diào)整的，屬于“閹割版”或“添油加醋版”，因為溶出參數(shù)具有不可證偽性，重點去除了溶出參數(shù)的區(qū)分力。

我們需要重點警惕那些具有高轉(zhuǎn)速、高濃度的表面活性劑、大比例的有機溶劑、過大溶解度介質(zhì)的溶出參數(shù)，以上情況可能造成制劑在不到15分鐘的時間內(nèi)就完全溶出了，這種情況有可能就是原研制劑的‘‘溶出參數(shù)煙霧彈’’。

 

2、海底撈月過BE

（1）優(yōu)化BE策略

①開發(fā)出具有區(qū)分力的溶出參數(shù)；

②根據(jù)參比制劑的溶出數(shù)據(jù)調(diào)整自制制劑處方、工藝，以提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度；

③根據(jù)參比制劑相關(guān)的臨床資料，設(shè)計出科學(xué)合理的預(yù)BE試驗方案，根據(jù)預(yù)BE試驗數(shù)據(jù)有的放矢的調(diào)整自制制劑的處方、工藝和完善BE試驗方案（如優(yōu)化分析方法、增加試驗樣本量、調(diào)整取樣點等措施，以降低臨床試驗的偶然性風(fēng)險），進而提高正式BE的成功率；

④加強臨床試驗合規(guī)性管理，提高臨床試驗質(zhì)量，降低由于受試者在空腹試驗時偷吃食物、瞞藥、吐藥及不正常脫落等相關(guān)風(fēng)險；

（2）預(yù)BE實驗

①預(yù)BE試驗設(shè)計

本品為胃溶型薄膜包衣片，根據(jù)原研制劑公開的資料顯示本品的個體內(nèi)變異系數(shù)＞0.3（餐后變異性更大），該制劑為高變異短半衰期品種。根據(jù)本品的體內(nèi)特性，本品預(yù)BE試驗采用兩制劑、兩序列、兩周期交叉試驗設(shè)計，餐后12例，采用平均生物等效性（ABE）進行評價。

②預(yù)BE試驗數(shù)據(jù)

③預(yù)BE試驗結(jié)果

預(yù)BE試驗結(jié)果判斷：自制制劑和參比制劑具有生物等效性。

（3）正式BE實驗

①正式BE試驗設(shè)計

根據(jù)預(yù)BE試驗設(shè)計方案及結(jié)果，本品正式BE試驗采用兩制劑、兩序列、兩周期交叉試驗設(shè)計，空腹、餐后22例，采用平均生物等效性（ABE）進行評價。

②正式BE試驗數(shù)據(jù)

1）空腹試驗數(shù)據(jù)

2）餐后試驗數(shù)據(jù)

③正式BE試驗結(jié)果

正式BE試驗結(jié)果判斷：自制制劑和參比制劑具有生物等效性。

 

3、總結(jié)

審慎的使用公開的溶出數(shù)據(jù)，始終帶著科學(xué)、懷疑的眼光看待公開的溶出數(shù)據(jù)是尋找具有區(qū)分力溶出參數(shù)的基礎(chǔ)，要做到“不撞南墻就回頭”，盡可能的保證自制制劑和參比制劑處方、工藝的一致性，再通過具有區(qū)分力的溶出數(shù)據(jù)不斷優(yōu)化自制制劑的處方、工藝，系統(tǒng)的分析藥物制劑的理化性質(zhì)和胃腸道系統(tǒng)的生理狀態(tài)，將體外溶出與體內(nèi)釋放、吸收結(jié)合起來，科學(xué)合理的設(shè)計BE試驗，充分保證BE試驗質(zhì)量，從而提高BE的成功率。

 

4、參考文獻(xiàn)

1. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015 年 2 月）.

 

2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答》（2022 年11 月）.

 

3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）.

 

4.《中國藥典2020版四部（0931 溶出度與釋放度測定法）》.

 

5.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》（2016 年 5 月）.

 

6. Amidon, G. L., H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison, 1995, “A Theoretical Basis For a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug ProductDissolution and In Vivo Bioavailability,” Pharmaceutical Research, 2:413-420.

 

7. Moore, J. W. and H. H. Flanner, 1996,“Mathematical Comparison of Dissolution Profiles,”Pharmaceutical Technology, 20 (6):64-74.