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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-02-20 09:05
摘要
文章對2021年2月至2024年6月福建省藥品監(jiān)督管理局受理的注射劑包裝材料和容器變更備案資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)合近年來包裝材料和容器相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則，圍繞包裝材料和容器特性對比、藥品與包裝材料相容性研究、包裝系統(tǒng)密封性研究、工藝驗證和穩(wěn)定性考察等方面，梳理注射劑包裝材料和容器中等變更中需關(guān)注的研究驗證要點，督促藥品上市許可持有人和藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)提高注射劑包裝材料和容器變更的風(fēng)險意識，切實履行自身主體責(zé)任，以期為注射劑包裝材料和容器中等變更的研究驗證工作提供一定參考。
【關(guān)鍵詞】注射劑；包裝材料和容器；中等變更；相容性；密封性
直接接觸藥品包裝材料和容器 ( 以下簡稱“包材和容器”) 變更是已上市藥品變更的常見情形。包材和容器是藥品的重要組成部分，變更可能對藥品的理化性質(zhì)、雜質(zhì)水平及含量等產(chǎn)生影響，風(fēng)險取決于藥品的給藥途徑、包材和容器的性能以及與藥品間的相互作用等。尤其是注射液這類直接進(jìn)入人體組織的高風(fēng)險制劑，對于包材和容器的質(zhì)量和安全性要求更嚴(yán)格。因此，已上市注射劑的包材和容器變更需要合理的政策引導(dǎo)和監(jiān)管。
2021 年，NMPA 發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )》《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )》等一系列已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [1-3]，明確了變更包材和容器的情形，以及研究驗證工作。同時明確，藥品上市許可持有人 (Marketing AuthorizationHolder，MAH) 應(yīng)根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，全面評估、驗證包材和容器的變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。
2021 年 2 月至 2024 年 6 月，福建省藥品監(jiān)督管理局共計受理了 77 個包材和容器的中等變更備案申請，涉及化學(xué)藥品、中藥和生物制品。其中，變更注射劑包材和容器供應(yīng)商的備案申請為 42 個，需補充完善資料的為 23 個。本文對上述備案資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合近年來包材和容器相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則要求，梳理和總結(jié)注射劑包材和容器中等變更申請中需關(guān)注的研究驗證要點，并列舉了備案資料中出現(xiàn)的典型問題，以期為規(guī)范、準(zhǔn)確地開展注射劑包材和容器變更的研究提供一定參考。
1.研究驗證要點
1.1 變更情況概述
我國現(xiàn)行原料藥、藥用輔料、包材和容器 ( 以下簡稱“原輔包”) 與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)審評審批制度 [4]。藥品獲得批準(zhǔn)，也就說明與其關(guān)聯(lián)的原輔包通過了技術(shù)審評。通過審評的原輔包在藥品審評中心 ( 以下簡稱“藥審中心”) 原輔包登記信息平臺上的標(biāo)識為“A”；未通過技術(shù)審評或尚未與制劑注冊進(jìn)行關(guān)聯(lián)的為“I”。申請人應(yīng)確保所備案的包材和容器通過關(guān)聯(lián)審評審批，并在已上市的同種劑型或同種給藥途徑的產(chǎn)品中已有過使用經(jīng)驗。若變更后的包材和容器尚未登記或登記標(biāo)識為“I”，其所涉及的藥品變更申請應(yīng)按照重大變更管理，需向NMPA 提出補充申請。
申請人提交的備案資料中應(yīng)說明變更包材和容器的原因，描述變更前后包材和容器的具體信息，包括基本特性、包裝材料材質(zhì)、尺寸 / 形狀、供應(yīng)商、登記標(biāo)識及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等；應(yīng)提供與申請事項相關(guān)的藥品批準(zhǔn)證明文件，如生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、藥品注冊批件、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，若伴隨其他關(guān)聯(lián)變更，如放大生產(chǎn)批量、變更生產(chǎn)工藝等申請，備案內(nèi)容應(yīng)完整、準(zhǔn)確地體現(xiàn)全部變更內(nèi)容；應(yīng)說明現(xiàn)有包裝規(guī)格和包裝材料的來源情況，并提供變更后包材和容器的相關(guān)證明性材料，如包材和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件、包材和容器登記信息的官網(wǎng)截圖和出入廠檢驗報告等。對于多規(guī)格藥品，若原輔料比例基本一致且藥物濃度相同，可選擇某個有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究 ( 需提供選擇的依據(jù)和理由 )；若原輔料比例不一致或藥物濃度不同，則應(yīng)對每個規(guī)格進(jìn)行研究。
典型問題舉例。①某注射劑有 100、250 mL 等規(guī)格，并涉及鈉鈣玻璃輸液瓶、五層共擠輸液膜等不同包裝形式，申請人未闡明變更的詳細(xì)情況；②擬變更的包材和容器在藥審中心原輔包登記信息平臺的登記標(biāo)識為“I”，說明變更后的包材和容器尚未登記或未通過與藥品關(guān)聯(lián)的審評審批，不屬于中等變更情形；③擬變更凍干粉針劑西林瓶的尺寸 /形狀，未說明關(guān)聯(lián)變更情形，如密封件是否有變更、是否涉及凍干工藝參數(shù)變更等。
由于我省受理的注射劑包材和容器變更申請大部分涉及化學(xué)藥品，因此參考《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )》中包材和容器變更的研究工作要求，從包材和容器相關(guān)特性的對比研究、藥品與包裝材料相容性研究、包裝系統(tǒng)密封性研究、工藝驗證和穩(wěn)定性考察等方面，整理注射劑包材和容器中等變更中需關(guān)注的研究驗證要點，以便 MAH 更明確地開展變更研究工作。
1.2 包材和容器相關(guān)特性的對比研究
申請人在變更的初始階段就應(yīng)對包材和容器的變更進(jìn)行風(fēng)險評估，變更后的包材和容器不能改變原包裝系統(tǒng)的特性，更不得對藥品的保護(hù)性、功能性、安全性和質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。相關(guān)特性的對比研究應(yīng)盡可能全面、充分地反映產(chǎn)品的變化情況，應(yīng)根據(jù)劑型及品種的特點進(jìn)行對比，關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量屬性，不局限于標(biāo)準(zhǔn)考察項目，可參照《上市藥品包裝變更等同性可替代性及相容性研究指南》[5] 中的具體工作方法開展等同性 / 可替代性研究。
對于變更注射劑包材和容器供應(yīng)商、尺寸和 /或性狀的情形，即使變更前后包裝材料的材質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)一致，也需關(guān)注包裝材料質(zhì)量特性的對比數(shù)據(jù)。例如，變更注射劑的玻璃包裝容器供應(yīng)商時，應(yīng)考慮不同生產(chǎn)工藝對玻璃制品質(zhì)量的不同影響。管制玻璃容器內(nèi)表面的化學(xué)耐受性受生產(chǎn)工藝影響較大，不同廠家、不同批次的管制玻璃容器可能存在質(zhì)量差異。又如，對于輸液多室袋包裝系統(tǒng)，室間隔斷是其制備的關(guān)鍵步驟，申請人在變更供應(yīng)商時需要了解變更前后輸液袋弱焊的溫度、壓力 ( 上模及下模 ) 以及時間，并提供上述工藝參數(shù)及質(zhì)控指標(biāo)的對比。
典型問題舉例。①某大容量注射液品種，申請人申請變更五層共擠輸液膜供應(yīng)商，但未對變更前后輸液袋的水蒸氣透過量、氧氣透過量等進(jìn)行對比研究；②某注射劑品種，申請人未對變更前后三層共擠輸液膜產(chǎn)品特性進(jìn)行對比分析；③未提供變更前后包材和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
1.3 藥品與包裝材料的相容性研究
一般來說，注射劑品種均需進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性研究，重點關(guān)注變更前后藥物和包裝材料之間是否發(fā)生相互作用。玻璃、塑料、橡膠是注射劑中常用的包裝材料，相容性研究的主要內(nèi)容包括提取 ( 模擬 ) 試驗和相互作用研究 ( 遷移試驗和吸附試驗 )。相容性研究的設(shè)計需根據(jù)包裝材料的類型和組分確定重點考察項目，再結(jié)合藥品的理化性質(zhì)確定合適的提取方法和相互作用研究內(nèi)容，避免盲目研究。
玻璃具有優(yōu)越的保護(hù)性能和良好的化學(xué)穩(wěn)定性，是較常用的注射劑包裝容器材料。參考 ISO 12775—1997(E) 分類方法 [6]，可將玻璃分為鈉鈣玻璃、高硼硅玻璃、中硼硅玻璃和低硼硅玻璃。相對于其他玻璃，中 / 高硼硅玻璃具有膨脹系數(shù)小，機械強度高，化學(xué)穩(wěn)定性好，耐酸、耐堿、耐水級別高等優(yōu)點。自 NMPA 發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求 ( 征求意見稿 )》《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求 ( 征求意見稿 )》以來，大部分注射劑一致性評價審評意見均建議將鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃更換為中硼硅玻璃管制注射劑瓶，進(jìn)行藥品與包裝材料相容性研究。2010—2011 年，歐美藥品市場將大量玻璃包裝注射劑召回，原因是在貯存期內(nèi)，玻璃容器會發(fā)生非常細(xì)小的碎片剝離，造成嚴(yán)重的安全隱患，因此藥用玻璃應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )》[7]等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中的要求。研究者在玻璃與藥物的相容性研究設(shè)計中應(yīng)重點考量以下方面：藥物與玻璃長期接觸時，玻璃中酸、堿、金屬離子可能遷移至藥液中，導(dǎo)致藥物出現(xiàn)降解或引起 pH 值改變；對于微量、治療窗較窄、易吸附于玻璃表面的藥物，玻璃可能會影響藥物含量甚至藥效；對于一些含有機酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強度的注射劑，要重點關(guān)注玻璃容器被侵蝕后出現(xiàn)脫片、微粒 ( 玻屑 ) 的可能性。
塑料也常被用來制作注射劑的包裝容器和組件，但會因冷、熱、擠壓作用而發(fā)生形變，影響容器的密封性。研究者應(yīng)充分了解塑料包裝和組件的具體成分 ( 尤其是添加劑的成分 )，分析塑料包裝對原輔料的吸附作用以及在藥液中的浸出物相關(guān)信息。塑料中的添加劑，可能會遷移進(jìn)入藥液；含有表面活性劑、脂質(zhì)體或有機溶劑的藥液，浸出能力相對較高，塑料與藥液接觸可能會產(chǎn)生浸出物并在藥液中持續(xù)存在，造成有效成分含量降低或理化性質(zhì)改變，進(jìn)而影響藥品質(zhì)量及患者用藥安全性 [8]。塑料與藥物的相容性研究需重點關(guān)注以下方面：塑料包裝對氧氣和水蒸氣的雙向阻隔性能；油溶性藥物、有機溶劑與塑料的相互作用；特定塑料材料中的有害物質(zhì)等。
橡膠常被用作包裝容器的密封件。注射劑密封件常用的橡膠材料有聚異戊二烯橡膠和鹵化 ( 氯化 /溴化 ) 丁基橡膠等。某些配方的橡膠在針頭穿刺膠塞時會產(chǎn)生橡膠屑或異物。此外，橡膠的浸出物或其他不溶性成分也有可能遷移到藥液中。例如，無涂層的溴化丁基橡膠塞對丁苯酞注射液中的丁苯酞具有強吸附作用，會造成有效成分大幅降低。值得注意的是，化學(xué)藥品與彈性體密封件的相容性研究，還應(yīng)關(guān)注亞硝胺及類似結(jié)構(gòu)化合物、多環(huán)芳烴類物質(zhì)、鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)、毒性較大的元素或離子等 [9]。
典型問題舉例。某大容量注射液品種，申請人申請變更其五層共擠輸液用袋供應(yīng)商，但未開展該注射劑與新供應(yīng)商輸液袋的相容性研究 [10]。
1.4 包裝系統(tǒng)密封性研究
包裝系統(tǒng)密封性指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體 ( 氧氣、空氣、水蒸氣等 )或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全性與質(zhì)量要求的能力 [11]。包裝系統(tǒng)材料、設(shè)計及工藝等變更均可能對密封性產(chǎn)生影響，尤其是注射劑，其密封完整性至關(guān)重要。注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查分為確定性方法和概率性方法。確定性方法包括真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法、質(zhì)量提取法、氦質(zhì)譜法、激光氣體頂空分析法等，概率性方法有色水法、微生物挑戰(zhàn)法和氣泡釋放法等。不同的包裝密封性檢測方法各有優(yōu)缺點，目前尚未形成公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，研究者應(yīng)根據(jù)藥品特性和生產(chǎn)工藝，結(jié)合包裝和密封件種類、預(yù)期要求，選擇適宜的方法。其中，靈敏度是重要的考慮因素之一，指能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸。研究表明，氦質(zhì)譜法、激光氣體頂空分析法的檢漏靈敏度高，可檢出 0.1 μm 的漏孔；真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法、質(zhì)量提取法靈敏度較高，可檢出 1 ～ 5 μm 的漏孔；而色水法、微生物挑戰(zhàn)法的最小檢出限為 5 ～ 10 μm[12]。
《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南 ( 試行 )》[11] 要求，若靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平，或最大允許泄漏限度不明確，應(yīng)采用至少 2 種方法開展研究驗證工作，其中 1 種推薦微生物挑戰(zhàn)法。目前，美國藥典及 FDA 均建議優(yōu)先選擇確定性方法 [13]。我國的包裝系統(tǒng)密封性研究起步相對較晚，國內(nèi)企業(yè)在注冊階段多數(shù)采用色水法、微生物挑戰(zhàn)法這 2 種傳統(tǒng)檢測技術(shù) [14]，僅部分藥品在發(fā)補階段被要求增加確定性方法，對比概率性方法和確定性方法的靈敏度。
典型問題舉例。①變更注射劑包材和容器的尺寸、形狀，但申請人未提供密封性驗證資料；②注射劑膠塞、輸液用鋁塑組合塞未變更，但玻璃輸液瓶供應(yīng)商變更，涉及密封件組成變更，申請人未進(jìn)行密封性研究。
1.5 工藝驗證
包材和容器變更在生產(chǎn)過程中主要影響灌裝、加塞、軋蓋、滅菌等工藝步驟，可能涉及包裝設(shè)備及產(chǎn)能、包裝工藝、工藝參數(shù)的變化。申請人需提供變更后的包裝工藝驗證報告，確保使用變更后的包材和容器能夠保證工藝過程的穩(wěn)定性、可控性和可重現(xiàn)性。
包裝工藝驗證研究建議采用商業(yè)化生產(chǎn)樣品，并提供商業(yè)化生產(chǎn)的詳細(xì)信息；若采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。注射劑的包材和容器變更可能影響藥品的無菌水平，工藝設(shè)計應(yīng)當(dāng)符合無菌 /滅菌要求。另外，滅菌工藝對玻璃穩(wěn)定性有顯著影響，需關(guān)注滅菌方法的選擇和驗證，對中間體細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物負(fù)荷等關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行考察，以證明藥品的無菌保證能力。
典型問題舉例。注射劑正常商業(yè)生產(chǎn)批量為2萬瓶，用于變更包材和容器的研究驗證樣品僅為 1 000瓶，其驗證結(jié)果不能代表商業(yè)化生產(chǎn)情況。
1.6 穩(wěn)定性考察
變更包材和容器后的樣品，需按照穩(wěn)定性考察方案進(jìn)行 3 ～ 6 個月加速和長期試驗，同時提供考察樣品的批號、批量、包裝、溫濕度等有關(guān)信息，與變更前藥品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，不得劣于變更前。值得注意的是，玻璃容器脫片和產(chǎn)生微粒 ( 玻屑 )的風(fēng)險與藥品接觸時間有直接關(guān)系，一般需3～6個月甚至更長時間才可觀察到明顯現(xiàn)象。因此，研究人員可適當(dāng)延長穩(wěn)定性考察時間，例如延長加速試驗時間至9～12個月。涉及膠塞等彈性組件的變更，建議增加藥品倒置情況的考察，以全面研究樣品與膠塞的相容性 [15]。
典型問題舉例。①僅提供變更后樣品 1 個月的穩(wěn)定性研究資料；②未按批準(zhǔn)的貯存條件設(shè)置穩(wěn)定性考察的溫濕度條件；③提供的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)匯總表，數(shù)值與樣品檢驗報告不一致。
2.思考和建議
包材和容器作為藥品不可或缺的一部分，在保障藥品質(zhì)量、提高藥品安全性、延長藥品有效期等方面有重要影響。包材和容器的選擇應(yīng)基于產(chǎn)品的設(shè)計，并且貫穿于藥品的整個生命周期。MAH 和藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)更應(yīng)提高注射劑包材和容器變更的風(fēng)險意識，切實做好變更管理和研究驗證工作。
2.1 落實主體責(zé)任，健全質(zhì)量體系
自 2016 年至今，NMPA 陸續(xù)出臺了一系列原輔包與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)審評審批制度相關(guān)的政策文件，包材和容器由單獨審評審批轉(zhuǎn)變?yōu)榕c藥品關(guān)聯(lián)審評審批，其配方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等質(zhì)量控制信息不再單獨核準(zhǔn) [4,16—19]。
MAH 和藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)深刻意識到包材和容器對于藥品質(zhì)量、安全性和有效性的重要作用，各自落實在使用和生產(chǎn)環(huán)節(jié)的主體責(zé)任。MAH 不僅要對包材和容器使用環(huán)節(jié)的所有變更管理負(fù)主體責(zé)任，也需定期對藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)開展質(zhì)量評估，對產(chǎn)品質(zhì)量控制和檢驗放行能力開展審核；藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立、健全質(zhì)量管理體系，制定詳細(xì)的管理文件和操作規(guī)程，配備相適應(yīng)的人員或檢驗機構(gòu)，按照關(guān)聯(lián)審評的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗和放行。
2.2 提高風(fēng)險意識，科學(xué)評估變更的影響
MAH 常因市場或不可控因素發(fā)起包材和容器變更，較少因質(zhì)量提升進(jìn)行主動更改，存在風(fēng)險評估不到位、研究方案不嚴(yán)謹(jǐn)、申報資料不規(guī)范等情況。MAH 大多無法準(zhǔn)確獲取其產(chǎn)品所用包材和容器的詳細(xì)質(zhì)量控制信息，多數(shù)藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)也不清楚變更會給藥品帶來什么影響，從而影響對變更的風(fēng)險等級評估 [20]。
MAH 應(yīng)與藥品包裝生產(chǎn)企業(yè) ( 供應(yīng)商 ) 簽訂質(zhì)量協(xié)議，及時掌握所用包材和容器的變更情況，研究并評估變更對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響。另外，藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動開展生產(chǎn)工藝、原材料來源等評估，并及時告知 MAH。此外，根據(jù)“質(zhì)量源于設(shè)計 (quality by design)”理念，MAH 應(yīng)在開發(fā)初期明確質(zhì)量概況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及關(guān)鍵物料屬性等，以此評估變更風(fēng)險、指導(dǎo)研究驗證工作 [21—22]。
2.3 加強溝通交流，控制變更風(fēng)險
變更發(fā)生在商業(yè)化生產(chǎn)階段，MAH 不僅需與藥品包裝生產(chǎn)企業(yè)保持溝通和交流，及時獲取包裝材料供應(yīng)商的質(zhì)量控制信息和變更情況，而且需與生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部的注冊、研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)管等部門通力合作，高效、規(guī)范地進(jìn)行上市后變更風(fēng)險評估和研究驗證工作。
同時，建議 MAH 在涉及高風(fēng)險品種、復(fù)雜工藝品種、新型包裝材料或無法判斷變更類別的申請事項時，積極與省級藥品監(jiān)督管理部門溝通、交流，科學(xué)評估變更的風(fēng)險等級。監(jiān)管部門也應(yīng)從技術(shù)審查的角度，判斷研究驗證工作是否全面、合理，及時發(fā)現(xiàn)問題并提出糾正措施，輔助 MAH 高效完成變更工作。
參考文獻(xiàn)
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來源：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志
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