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化學(xué)藥品注冊3類是指境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，該藥品的開發(fā)研究豐富藥品類型、提高藥品可及性、降低醫(yī)療支出，按照《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》[1]，注冊3類藥品臨床試驗(yàn)要求需要結(jié)合原研藥品臨床評價(jià)結(jié)果及制劑學(xué)兩個因素綜合考慮；而原研藥品臨床評價(jià)無法保證充分性，故需開展必要的臨床試驗(yàn)以支持仿制藥用于中國患者的安全性和有效性評價(jià)；制劑學(xué)方面也需通過研究證明仿制藥與原研產(chǎn)品質(zhì)量與療效的一致性；如何評估化學(xué)藥品注冊3類的臨床研究是申請人面臨的最大挑戰(zhàn)，其中臨床研究成本最高的化藥3類品種是化藥全真3類，絕大多數(shù)需要開展pK-BE和驗(yàn)證性臨床。本文將分析化藥全真3類-阿伐那非片的臨床研究方案，為申請人在化藥全真3類的臨床研究評估方面提供思路。

1.背景信息

阿伐那非具有獨(dú)特二氫嘧啶衍生結(jié)構(gòu)[2]，是一種高度選擇性的PDE5抑制劑，用于治療勃起功能障礙，由于其對PED5高選擇性，相對其他已上市的PDE5抑制劑，副作用可能較少；原研未在中國上市，參考ICH E5[3]和《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》，阿伐那非片需開展不同劑量安全性和有效性驗(yàn)證性臨床研究和生物等效性試驗(yàn)；

已獲得批件海思科制藥有限公司及上海匯倫醫(yī)藥股份有限公司，都完成了阿伐那非片有效性和安全性驗(yàn)證性臨床研究及生物等效性試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)登記公開信息顯示阿伐那非片有效性和安全性驗(yàn)證性臨床進(jìn)行了高/低劑量組、雙盲單模擬、安慰劑對照、多臨床研究；生物等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為空腹/餐后、隨機(jī)、開放、200mg、兩周期交叉試驗(yàn)；

2.阿伐那非在勃起功能障礙的中國受試者中安全性和有效性驗(yàn)證性臨床

1）終點(diǎn)指標(biāo)

驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)首先需確定終點(diǎn)指標(biāo)，終點(diǎn)指標(biāo)分為主要終點(diǎn)指標(biāo)和次要終點(diǎn)指標(biāo)，主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強(qiáng)、變異性小、重復(fù)性高，并在相關(guān)領(lǐng)域已有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的，并用于試驗(yàn)樣本量的估計(jì)；

FDA原研審評報(bào)告中[4]主要終點(diǎn)指標(biāo)為:a.治療12周后IIEF-EF專項(xiàng)評分，b.勃起能插入陰道的次數(shù)占總性交次數(shù)的百分比的變化(SEP2)，c.勃起能持續(xù)到完成射精的次數(shù)占總性交次數(shù)的百分比的變化(SEP3)；

海思科制藥有限公司選擇的主要指標(biāo)是IIEF-EF專項(xiàng)評分[5]；上海匯倫醫(yī)藥股份有限公司選擇的主要指標(biāo)是IIEF-EF專項(xiàng)評分和SEP3；

2）樣本量估計(jì)

樣本量估計(jì)涉及臨床研究成本，影響臨床結(jié)果評價(jià)，是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要步驟，需充分調(diào)研文獻(xiàn)確定樣本量估計(jì)的關(guān)鍵參數(shù)。阿伐那非驗(yàn)證性臨床樣本量估計(jì)的關(guān)鍵參數(shù)是阿伐那非和安慰劑劑組從基線到治療12周IIEF-EF評分變化標(biāo)準(zhǔn)差和兩組差異值；

FDA原研審評報(bào)告中阿伐那非原研片IIEF-EF評分變化有效性試驗(yàn)結(jié)果如下圖所示：

圖1阿伐那非原研片IIEF-EF評分變化有效性試驗(yàn)結(jié)果

由上結(jié)果可知阿伐那非和安慰劑劑組從基線到治療12周IIEF-EF評分變化標(biāo)準(zhǔn)差范圍為6.24~7.67；阿伐那非和安慰劑劑組差異值范圍為2.8~6.7；采用PASS軟件對樣本量進(jìn)行估算，考慮20%脫落率樣本量約為57~447人 ；海思科制藥有限公司驗(yàn)證性臨床樣本量為216人；上海匯倫醫(yī)藥股份有限公司驗(yàn)證性臨床樣本量為255人；

4）安全性評估

阿伐那非安全性好，副反應(yīng)與其他PDE5抑制劑相似，最常見的副反應(yīng)是：頭疼、臉紅、鼻腔阻塞、消化不良、頭昏、背疼；依據(jù)ICH E5其安全性評估在有效性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行即可；

3.阿伐那非片生物等效性試驗(yàn)

阿伐那非口服后吸收迅速，Tmax約30~45分鐘，終末半衰期為5h；藥代動力學(xué)參數(shù)與劑量成比例，小規(guī)格可基于大規(guī)格生物等效性進(jìn)行豁免；有文獻(xiàn)[6]報(bào)道200mg阿伐那非片空腹和餐后個體內(nèi)變異較小(<20%)，利用PASS軟件進(jìn)行樣本量估算，考慮20%的脫落率，空腹及餐后樣本量需約40~96人；海思科制藥有限公司生物等效性臨床樣本量為86人；上海匯倫醫(yī)藥股份有限公司生物等效性樣本量為52人；

4.討論

阿伐那非為PDE5抑制劑，目前國內(nèi)已有多種PDE5抑制劑上市，PDE5抑制劑安全性有效性臨床研究的文獻(xiàn)信息豐富，驗(yàn)證性臨床研究和生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)所需的信息均能通過調(diào)研獲得，相對于臨床研究文獻(xiàn)信息少，種族敏感性未知的化學(xué)注冊3類品種而言臨床研究難度小，種族敏感性可從藥動學(xué)是否呈線性、藥效學(xué)曲線是否陡峭，治療窗范圍的寬窄，藥物代謝酶基因的多態(tài)性，生物利用度大小等方面進(jìn)行判定，具有種族敏感性注冊3類化學(xué)藥品的臨床研究難度較大，一個臨床橋接研究恐不能滿足注冊申報(bào)要求；驗(yàn)證性臨床研究需從多個方面考慮，涉及因素復(fù)雜，具體品種還應(yīng)具體分析，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流確定研究方案；

[參考文獻(xiàn)]

[1] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求. [EB/OL]. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=770f8d92463893390a0f91a6307cdc24

[2] Jeffrey A. K, Dana A. B, Jerame K. H. Avanafil for Erectile Dysfunction. [J]. Annals of pharmacotherapy 47(10): 1312-1320

[3] ICH. ICH E5 Ethnic Factors. [EB/OL]. https://database.ich.org/sites/default/files/E5_R1__Guideline.pdf

[4] FDA.STENDRA( Avanafil) MEDICAL REVIEW(S). [EB/OL]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202276Orig1s000MedR.pdf

[5] Hui Jiang, Haocheng Lin, Fubiao Li, et al. Efficacy and Safety of Avanafil in Chinese Subjects With Erectile Dysfunction : A Multi-Center, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial. [J]. Sexual Medicine 9(3): 100337, 2021

[6] Xiuhua Ren, Hengyi Yu, Xingxing Qi, et al. A Bioequivalence Study of Avanafil in Healthy Chinese Male Subjects Under Fasting and Fed Condition: Results of a Randomized, Open-Label, Single-Dose, 2-Sequence, 2-Period Crossover Study. [J]. Clinicla Pharmacology in Drug Development 10(12): 1495-1502, 2021