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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-02-21 08:27
摘要：在當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域，細(xì)胞治療作為一種創(chuàng)新的治療手段，正逐漸展現(xiàn)出其在治療癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病及其他內(nèi)外科疾病等復(fù)雜疾病中的巨大潛力。隨著細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用日益廣泛，其生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制和安全監(jiān)管成為確?；颊甙踩椭委熜Ч年P(guān)鍵。細(xì)胞治療產(chǎn)品是指按藥品批準(zhǔn)上市的經(jīng)過適當(dāng)?shù)捏w外操作（如分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因修飾等）制備的人源活細(xì)胞產(chǎn)品。細(xì)胞治療產(chǎn)品由于供者材料直接來源于人體，具有生物特性和復(fù)雜性，因此，其生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查成為確保產(chǎn)品質(zhì)量和合規(guī)性的核心環(huán)節(jié)，應(yīng)高度關(guān)注供者材料的安全性、生產(chǎn)過程的個性化及靈活性、環(huán)境控制的嚴(yán)格性以及產(chǎn)品的質(zhì)量可控性。本文從藥品檢查角度對細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的要點進(jìn)行分析，并對其現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷情況進(jìn)行梳理及總結(jié)，旨在為藥品檢查工作中細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化及監(jiān)管要求制定提供參考。
在當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域，細(xì)胞治療作為一種創(chuàng)新的治療手段，正逐漸展現(xiàn)出其在治療癌癥［1］、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］、自身免疫疾?。?］及其他內(nèi)外科疾病［4］等復(fù)雜疾病中的巨大潛力。細(xì)胞治療產(chǎn)品是指按藥品批準(zhǔn)上市的經(jīng)過適當(dāng)?shù)捏w外操作（如分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因修飾等）制備的人源活細(xì)胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細(xì)胞，如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品；不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細(xì)胞、生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等［5］。隨著細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用日益廣泛，其生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制和安全監(jiān)管成為確?；颊甙踩椭委熜Ч年P(guān)鍵。與傳統(tǒng)藥物相比，細(xì)胞治療產(chǎn)品由于供者材料直接來源于人體，具有生物特性和復(fù)雜性。因此，細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查成為確保其產(chǎn)品質(zhì)量和合規(guī)性的核心環(huán)節(jié)，是一個多維度、高技術(shù)含量的技術(shù)手段，應(yīng)高度關(guān)注供者材料的安全性、生產(chǎn)過程的個性化及靈活性、環(huán)境控制的嚴(yán)格性以及產(chǎn)品的質(zhì)量可控性。目前，業(yè)內(nèi)一些藥品生產(chǎn)企業(yè)對于細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)專業(yè)性認(rèn)識仍有不足，不能很好地結(jié)合產(chǎn)品特異性及工藝進(jìn)行充分的評估及驗證，在國內(nèi)外藥品檢查中也發(fā)現(xiàn)部分藥品生產(chǎn)企業(yè)在細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)中存在一些潛在的風(fēng)險及問題。本文從藥品檢查角度對細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的要點進(jìn)行了分析，并對其現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷情況進(jìn)行梳理及總結(jié)，旨在為細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)人員、質(zhì)量控制專家以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供參考，共同推動細(xì)胞治療領(lǐng)域向更加安全、高效、規(guī)范的方向發(fā)展，最終為患者帶來更可靠、更有效的治療方案。
1. 細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批概況
得益于政府的政策支持，中國細(xì)胞治療行業(yè)正經(jīng)歷蓬勃發(fā)展的黃金時代，國內(nèi)產(chǎn)業(yè)正迅速走向成熟及專業(yè)化。據(jù)Insight 數(shù)據(jù)庫的綜合統(tǒng)計［6］，從2010年初至2023年9月底，全球登記的免疫細(xì)胞療法臨床試驗共2 555項，其中，與中國相關(guān)的項目占共1 234項，占比接近1／2（48. 3%）。自2016年起，中國更躍升為免疫細(xì)胞治療臨床研究的全球重鎮(zhèn)，其研究活動主要聚焦于早期階段（Ⅰ、Ⅱ期），特別是在嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T?cell，CAR?T）免疫療法領(lǐng)域，集中在B細(xì)胞腫瘤最常見的靶點CD19和多發(fā)性骨髓瘤特異性靶點BCMA。目前，國內(nèi)市場上已見證了6款創(chuàng)新CAR?T療法的里程碑式批準(zhǔn)，包括復(fù)星凱特生物科技有限公司的阿基侖賽（國藥準(zhǔn)字S20210019）、上海藥明巨諾生物科技有限公司的瑞基奧侖賽（國藥準(zhǔn)字S20210035）、南京馴鹿生物醫(yī)藥有限公司的伊基奧侖賽（國藥準(zhǔn)字S20230040）、合源生物科技（天津）有限公司的納基奧侖賽（國藥準(zhǔn)字S20230065）、上?？茲?jì)制藥有限公司的澤沃基奧侖賽（國藥準(zhǔn)字S20240006）及南京傳奇生物科技有限公司的西達(dá)基奧侖賽（國藥準(zhǔn)字S20240038）［7］，這些成就彰顯了中國在細(xì)胞治療創(chuàng)新上的重大跨越。同時，眾多企業(yè)正積極跟進(jìn)，準(zhǔn)備或已推進(jìn)更多產(chǎn)品進(jìn)入上市流程，包括上海恒潤達(dá)生生物科技有限公司的anti?BCMA CAR T?cell therapy（multiple myeloma）及潤達(dá)基奧侖賽［8］。值得注意的是，部分中國生物科技企業(yè)正采取國際化戰(zhàn)略，如南京傳奇生物科技有限公司與西安楊森制藥有限公司的合作，其產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽在美國成功上市，體現(xiàn)了中國細(xì)胞治療技術(shù)的國際競爭力。盡管在產(chǎn)品多樣性和治療范圍上，中國與國際領(lǐng)先國家相比仍有差距，但中國在研發(fā)管線的深度和廣度上已處于全球領(lǐng)先位置，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。
2. 細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點
自2021年起，中國遵循質(zhì)量風(fēng)險管理原則，啟動了對細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場的監(jiān)管檢查。這些檢查核心聚焦于企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)，特別是針對生產(chǎn)工藝控制、質(zhì)量保障和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，旨在嚴(yán)密審查自產(chǎn)品上市以來的重大變更、異常事件、超出趨勢（out of trend，OOT）和不符合預(yù)期（out of specification，OOS）情況，以及年度質(zhì)量回顧、無菌保障措施、生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備、供者材料和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理、特定功能材料如基因修飾載體的控制、關(guān)鍵原材料及其供應(yīng)商的資質(zhì)、不合格產(chǎn)品的處理、外包生產(chǎn)和檢測、數(shù)據(jù)的真實性和完整性。檢查特別強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理體系的有效性、關(guān)鍵物料和產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作的質(zhì)量協(xié)議和審計、捐供者材料的病毒篩查、無菌生產(chǎn)環(huán)境的維持、生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品品質(zhì)的持續(xù)一致性、第三方機(jī)構(gòu)的合規(guī)管理，以及確保產(chǎn)品全鏈條的可追溯性，具體如下［5］。
2. 1 人員
人員的專業(yè)知識、操作技能、合規(guī)意識及團(tuán)隊協(xié)作能力對確保細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和合規(guī)性具有決定性影響。重點關(guān)注：①從事細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的員工應(yīng)接受生物安全培訓(xùn)并獲得相應(yīng)工作授權(quán)；培訓(xùn)內(nèi)容需遵循國家生物安全法規(guī)，重點涵蓋預(yù)防傳染病病原體擴(kuò)散的知識。②生產(chǎn)期間，從事載體生產(chǎn)的人員如未按規(guī)定采取有效去污染措施，不得進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域；直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進(jìn)入其他生產(chǎn)區(qū)域。
2. 2 廠房、設(shè)施及設(shè)備
廠房、設(shè)施及設(shè)備的合規(guī)性和有效性是確保細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性、有效性和一致性的基礎(chǔ)，也是現(xiàn)場檢查中不可或缺的評估內(nèi)容。重點關(guān)注：①基因修飾病毒載體的生產(chǎn)需在專用、隔離的區(qū)域進(jìn)行，配備獨立的空氣凈化系統(tǒng)，以確保不與細(xì)胞產(chǎn)品、其他載體或生物材料交叉污染；②對于使用傳染病原體供體材料的細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)，應(yīng)在有獨立環(huán)境控制的專屬區(qū)域執(zhí)行，并維持負(fù)壓以防污染擴(kuò)散；③供者材料和成品應(yīng)存儲在各自獨立的、標(biāo)識清晰的設(shè)備中，確保整個生產(chǎn)及存儲過程的嚴(yán)格分離及安全。
2. 3 供者篩查及供者材料
供者篩查及供者材料管理是細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)中極為關(guān)鍵的一環(huán)，直接影響產(chǎn)品的安全性、有效性和合規(guī)性。重點關(guān)注：①企業(yè)需建立嚴(yán)格的供者篩選及材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，拒收不合格供材；②明確供者材料全鏈條操作規(guī)范，涵蓋采集、保存、運輸至接收的每一步，確保過程標(biāo)準(zhǔn)化；③合作醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具備合法資質(zhì)，雙方應(yīng)簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確責(zé)任分工；④質(zhì)量管理部門應(yīng)定期評估醫(yī)療機(jī)構(gòu)，進(jìn)行現(xiàn)場審計并建立檔案；⑤企業(yè)應(yīng)持續(xù)審查醫(yī)療機(jī)構(gòu)的運作，對任何不符合規(guī)程的行為，要求立即整改，保障患者安全，嚴(yán)重時將取消其合格資格。
2. 4 物料及產(chǎn)品
物料及產(chǎn)品管理是確保細(xì)胞治療產(chǎn)品高質(zhì)量和患者安全的重要環(huán)節(jié)。重點關(guān)注：①企業(yè)使用生物材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品時，應(yīng)確保材料來源合法、安全且符合質(zhì)量規(guī)范，以避免外源因子污染；②應(yīng)對關(guān)鍵物料進(jìn)行風(fēng)險評估，涵蓋基因修飾載體、功能性添加劑、細(xì)胞因子、血清等，并確保其安全性及功能性；③對于傳染病標(biāo)志物檢測，應(yīng)使用經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的試劑盒，專用于血液篩查，并建立嚴(yán)格的規(guī)程來安全高效處理不合格材料及產(chǎn)品，詳細(xì)記錄處理過程。
2. 5 生產(chǎn)管理
生產(chǎn)管理主要從質(zhì)量管理體系、無菌操作與生物安全、細(xì)胞批次追蹤與可追溯性、風(fēng)險管理與異常處理及數(shù)據(jù)完整性等方面影響細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)。重點關(guān)注：①使用健康志愿者的供者材料，或?qū)颊邅碓床牧线M(jìn)行同步驗證；②考慮生產(chǎn)中的最差條件，如多生產(chǎn)線或隔離器共存時的生產(chǎn)管理；③至少驗證3個連續(xù)批次的生產(chǎn)工藝；④預(yù)防污染和交叉污染，如隔離傳染病原體材料，非密閉系統(tǒng)不同時生產(chǎn)不同批次或品種，使用密閉系統(tǒng)時需控制操作以避免混淆，且所有操作應(yīng)有微生物污染監(jiān)控和應(yīng)對措施；⑤標(biāo)識管理嚴(yán)格，確保供者材料和產(chǎn)品唯一性標(biāo)識，防止混淆和差錯，且對微生物污染進(jìn)行鑒定和記錄；⑥含病原體的污物應(yīng)原位消毒滅活，并依國家規(guī)定處理廢棄物。
2. 6 質(zhì)量管理
質(zhì)量管理體系、成品控制、文件記錄與追溯及風(fēng)險管理是細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點中質(zhì)量管理方面的高度重視內(nèi)容。重點關(guān)注：①細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)前應(yīng)留樣，并在放行前進(jìn)行全面質(zhì)量檢驗，確保符合標(biāo)準(zhǔn)；②自體和異體細(xì)胞產(chǎn)品在放行時，應(yīng)確認(rèn)供者材料的來源及與患者的匹配性；③若使用未經(jīng)完全檢驗的供者材料，成品放行前應(yīng)評估其對質(zhì)量的潛在影響；④批記錄及關(guān)鍵材料追溯信息應(yīng)至少保存5年，供者材料、關(guān)鍵物料的追溯及供者與患者關(guān)聯(lián)識別等關(guān)鍵追蹤記錄或資料，至少應(yīng)保存30年；⑤企業(yè)應(yīng)具備應(yīng)急處理規(guī)程，針對運輸和使用中的質(zhì)量風(fēng)險（如包裝損壞、標(biāo)簽錯誤、溫度超標(biāo)）立即響應(yīng)，進(jìn)行調(diào)查并記錄，必要時執(zhí)行產(chǎn)品召回。
2. 7 產(chǎn)品追溯系統(tǒng)
目前中國上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品均為自體免疫細(xì)胞制劑，即每一個批次產(chǎn)品僅用于患者本人，因此生產(chǎn)過程中的追溯就顯得尤為重要。細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中，產(chǎn)品追溯系統(tǒng)檢查主要涉及原材料追溯、生產(chǎn)過程追溯、成品追溯和電子數(shù)據(jù)管理等內(nèi)容。重點關(guān)注：①企業(yè)應(yīng)構(gòu)建產(chǎn)品標(biāo)識與追溯體系，確保從供者材料接收、生產(chǎn)到患者使用各環(huán)節(jié)無混淆和錯誤，保障材料與患者的準(zhǔn)確匹配及全程可追溯；②宜采用經(jīng)驗證的計算機(jī)化系統(tǒng)，支持從供者到患者或反之的雙向追蹤，覆蓋全過程，包括材料接收、生產(chǎn)、檢測、放行和產(chǎn)品分發(fā)使用；③企業(yè)應(yīng)對每位供者編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標(biāo)識供者材料和產(chǎn)品；④企業(yè)應(yīng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立信息交流機(jī)制，及時交流供者材料采集、產(chǎn)品使用以及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等。
3. 細(xì)胞治療產(chǎn)品檢查缺陷分析
細(xì)胞治療產(chǎn)品檢查缺陷（含尚未獲批上市產(chǎn)品）主要涉及無菌保障、環(huán)境監(jiān)測、供者篩查及供者材料、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證、確認(rèn)及驗證、文件管理等方面缺陷。
3. 1 無菌保障方面的問題
由于細(xì)胞治療產(chǎn)品為活細(xì)胞制劑，生產(chǎn)過程中全程無法滅菌處理及除菌過濾，因此，無菌保障是確保細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，任何微生物污染均可能對患者造成嚴(yán)重甚至致命的后果。同時，細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的一次性耗材較多，涉及在不同區(qū)域之間的轉(zhuǎn)運，因此給無菌操作帶來了更多挑戰(zhàn)?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在生產(chǎn)環(huán)境、操作和產(chǎn)品存儲及運輸?shù)确矫?。主要包括：①企業(yè)消毒管理缺乏全面評估，尤其是對無菌生產(chǎn)環(huán)境的潛在風(fēng)險控制不足，無菌工藝模擬未涵蓋所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)和極端條件，導(dǎo)致無菌保障存在漏洞；②A、B級區(qū)人員在無菌著裝及無菌操作方面存在不規(guī)范情況，可能增加污染風(fēng)險；③細(xì)胞分離機(jī)、細(xì)胞分選機(jī)、生物反應(yīng)器等使用的一次性組件的呼吸器，在使用完成后不進(jìn)行完整性測試，企業(yè)未進(jìn)行評估；④操作人員在生物安全柜內(nèi)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品至凍存袋，隨后在B級潔凈區(qū)操作臺上進(jìn)行封口，企業(yè)未評估此操作可能的風(fēng)險；⑤質(zhì)粒、磁珠等無菌物料的二次分裝及包裝方式，以及在不同潔凈級別區(qū)域間的傳遞，企業(yè)未對容器的密封性進(jìn)行評估。
3. 2 環(huán)境監(jiān)測方面的問題
環(huán)境監(jiān)測在確保細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量中發(fā)揮重要作用。環(huán)境監(jiān)測不符合要求或環(huán)境監(jiān)測點位選擇不合理、不科學(xué)，導(dǎo)致監(jiān)測數(shù)據(jù)不能真實反映車間環(huán)境，最終均可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在空調(diào)凈化系統(tǒng)、關(guān)鍵潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測及趨勢分析等方面：①企業(yè)未對B級潔凈區(qū)域進(jìn)行氣流流型測試，因此無法評估關(guān)鍵區(qū)域（如細(xì)胞操作間）及其走廊（B級潔凈區(qū)域）的環(huán)境監(jiān)測點位；②關(guān)鍵潔凈區(qū)氣流煙霧試驗、環(huán)境監(jiān)測點、監(jiān)測項目和監(jiān)測時間等未基于實際生產(chǎn)情況從風(fēng)險角度進(jìn)行充分的評估及設(shè)計；③潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測警戒限未依據(jù)歷史數(shù)據(jù)及趨勢情況制定；④企業(yè)未將生產(chǎn)操作過程中潔凈區(qū)周期性環(huán)境監(jiān)測結(jié)果納入進(jìn)行趨勢分析。
3. 3 供者篩查及供者材料方面的問題
供者篩查和供者材料的管理是確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。基于目前國內(nèi)的管理模式現(xiàn)狀，供者篩查和供者材料的收集均發(fā)生在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，企業(yè)應(yīng)通過供貨合同、質(zhì)量協(xié)議、現(xiàn)場審計等多種手段，將企業(yè)對質(zhì)量的要求和控制目標(biāo)傳遞至醫(yī)療機(jī)構(gòu)，實現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的對接。現(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在企業(yè)質(zhì)量管理、風(fēng)險評估、記錄和質(zhì)量審計等方面：①企業(yè)與負(fù)責(zé)單采血及產(chǎn)品回輸?shù)闹委熤行奈春炇鹫劫|(zhì)量協(xié)議，對治療中心質(zhì)量審核及管理中部分程序規(guī)定不清晰；②企業(yè)未規(guī)定患者染病篩查所用的測試方法及體外診斷試劑，對不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢查結(jié)果差異的情況未進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估；③臨床運營專員（clinical operations specialist，COS）現(xiàn)場監(jiān)督供者材料采集的過程缺少記錄；④企業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)場質(zhì)量程序?qū)徲媹蟾鎯?nèi)容不詳細(xì)，標(biāo)準(zhǔn)模糊，未能提供相關(guān)方案及記錄。
3. 4 物料及產(chǎn)品方面的問題
細(xì)胞治療產(chǎn)品工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過程中所用的起始原材料、關(guān)鍵物料、輔料較多，如病毒載體、單采血、凍存液等，這些物料多為生物材料來源，具有天然的可變性，不能僅僅依賴入廠檢驗或廠家分析報告（certificate of analysis，COA）判定物料是否符合生產(chǎn)要求，應(yīng)加強(qiáng)供應(yīng)商的審計、物料運輸、儲存的管理，確保物料在使用前持續(xù)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在物料供應(yīng)商管理、物料放行、單采血運輸、病毒檢測、受托方管理等方面：①對物料供應(yīng)商的審計中存在未按規(guī)定進(jìn)行審計、部分審計方式規(guī)定不清晰、審計內(nèi)容不全面；②物料放行管理規(guī)程對物料有條件放行規(guī)定寬泛，未結(jié)合具體物料明確何種物料、何種情況可有條件放行；③單采血運輸確認(rèn)中，對確認(rèn)最差的運輸路線及條件的風(fēng)險評估不充分，如未包括冬季部分地區(qū)極端低溫環(huán)境下對單采血的影響評估；④重組痘苗病毒（recombinant vaccinia virus，RVV）活力檢測數(shù)據(jù)比對，廠家COA數(shù)據(jù)與企業(yè)入廠檢驗數(shù)據(jù)差距較大，企業(yè)未對數(shù)據(jù)差距較大的情況進(jìn)行分析；⑤企業(yè)對生產(chǎn)用起始原材料（菌種庫、細(xì)胞庫、質(zhì)粒和慢病毒載體）供應(yīng)商管理存在不足：未對供應(yīng)商的相關(guān)設(shè)施設(shè)備、公用系統(tǒng)、計算機(jī)化系統(tǒng)等驗證文件進(jìn)行審核。
3. 5 確認(rèn)及驗證方面的問題
細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中確認(rèn)及驗證方面涉及工藝驗證、設(shè)備和設(shè)施驗證、成品和中間體的質(zhì)控、風(fēng)險評估、穩(wěn)定性研究和文檔、記錄管理等?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在以下幾方面：①企業(yè)未開展必要的工藝定期再驗證及未基于設(shè)備重要程度、實際使用、維護(hù)保養(yǎng)、故障發(fā)生等情況制定合理的再驗證周期；②未對所有傳遞的物品進(jìn)行系統(tǒng)評估及未開展相關(guān)盛裝容器和設(shè)備的密封性驗證及傳遞過程中的消毒效果確認(rèn)；③持續(xù)工藝確認(rèn)方案中納入持續(xù)工藝確認(rèn)批次規(guī)定不合理；④企業(yè)未對生產(chǎn)使用的關(guān)鍵設(shè)備（如Sepax）實際生產(chǎn)使用的參數(shù)，如離心力、體積、時間、稀釋速度等參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)；⑤單采血及細(xì)胞制品運輸驗證未考慮外部環(huán)境溫度最差條件，未對驗證中設(shè)備差異影響進(jìn)行評估和原因分析。
3. 6 偏差管理及變更管理方面的問題
偏差管理通過及時發(fā)現(xiàn)、分析并解決與標(biāo)準(zhǔn)程序或規(guī)范不符的事件，確保藥品質(zhì)量和安全，防止不合格品發(fā)生，提升制藥企業(yè)聲譽。而變更管理則通過有計劃地管理生產(chǎn)、研發(fā)等環(huán)節(jié)的變更，確保變更對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的影響被妥善控制，提高生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和透明度。現(xiàn)場檢查中的問題主要包括：①部分主要偏差調(diào)查處理不充分，未按程序啟動偏差調(diào)查程序，偏差管理系統(tǒng)不完善；②對生產(chǎn)區(qū)域監(jiān)測到霉菌和孢子菌等不易殺滅微生物的偏差調(diào)查根本原因分析、調(diào)查范圍、相關(guān)區(qū)域清潔消毒措施和環(huán)境情況確認(rèn)不足；③企業(yè)對部分批次T細(xì)胞產(chǎn)品偏差調(diào)查存在問題，偏差處理及評估不充分；④企業(yè)根據(jù)某偏差對單采血的取樣方式進(jìn)行臨時變更，企業(yè)未進(jìn)行變更控制；⑤企業(yè)未對一次性儲液袋供應(yīng)商數(shù)據(jù)進(jìn)行必要的審核，也未根據(jù)變更管理程序，對變更情況進(jìn)行必要的風(fēng)險評估。
3. 7 質(zhì)量控制方面的問題
質(zhì)量控制是確保藥品安全有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，貫穿于藥品研發(fā)、生產(chǎn)、儲存、運輸及使用的全過程，通過嚴(yán)格的檢測、監(jiān)控和評估，確保藥品質(zhì)量符合既定標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)場檢查問題主要包括：①分子生物學(xué)實驗室未按分區(qū)要求布局，細(xì)胞檢驗實驗室未按潔凈室要求管理；②企業(yè)未按藥典要求開展分析方法驗證，且部分分析方法驗證不完善。
3. 8 其他質(zhì)量保證方面的問題
質(zhì)量保證體系占據(jù)至關(guān)重要的地位，不僅關(guān)乎藥品的安全性及有效性，更是良好生產(chǎn)的保證。通過嚴(yán)格的檢查及審核，確保從起始物料到成品的每一個環(huán)節(jié)均符合高標(biāo)準(zhǔn)要求?，F(xiàn)場檢查問題主要包括：①穩(wěn)定性考察計劃內(nèi)容包括考察的總體項目要求和可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及考察的總時間，但未明確每個時間節(jié)點需要考察的項目；②企業(yè)未對某品種已生產(chǎn)批次工藝過程中的部分過程控制數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)信息進(jìn)行全面回顧；物料供應(yīng)商年度回顧報告不完善，未結(jié)合回顧結(jié)果對供應(yīng)商進(jìn)行分析評價；③自檢總結(jié)報告缺少組織架構(gòu)、物料和產(chǎn)品放行、取樣、委托生產(chǎn)和委托檢驗、穩(wěn)定性樣品和留樣管理、賬戶權(quán)限管理等部分的自檢情況，缺少明確的自檢結(jié)論；④對采購的慢病毒載體的回顧不足，未對供應(yīng)商檢測的原液和成品質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行回顧，企業(yè)也未對自檢內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行回顧分析；⑤未對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的增減、審計、偏差、變更、已產(chǎn)生處方但未開展制備等情況進(jìn)行回顧。
3. 9 文件管理方面問題
文件不僅是藥品質(zhì)量管理的基礎(chǔ)，也是確保藥品安全有效的關(guān)鍵，不僅能規(guī)范生產(chǎn)流程，還能提供質(zhì)量依據(jù)。質(zhì)量管理體系中文件是一個重要的工具，通過各級管理文件，達(dá)到質(zhì)量管理的有機(jī)統(tǒng)一，保證質(zhì)量意識體現(xiàn)在生產(chǎn)質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)?，F(xiàn)場檢查中問題主要包括：①部分生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程規(guī)定存在不清晰、不完善或不合理的情況，部分工藝參數(shù)未在工藝規(guī)程或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中詳細(xì)規(guī)定；②不合格品管理程序未明確規(guī)定不合格中間產(chǎn)品的定義和判定原則，也未規(guī)定不合格品的處理方式；③企業(yè)未規(guī)定需對設(shè)備異常或故障進(jìn)行評估或跟蹤管理；④企業(yè)未規(guī)定純化水制備系統(tǒng)軟化樹脂的再生條件、再生程序參數(shù)等。
3. 10 計算機(jī)化系統(tǒng)方面問題
計算機(jī)化系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)重要環(huán)節(jié)，對于藥品生產(chǎn)不可缺少，因此，企業(yè)需要重視計算機(jī)化系統(tǒng)的建設(shè)和問題分析，進(jìn)而保證計算機(jī)化系統(tǒng)更好地為企業(yè)生產(chǎn)服務(wù)。對于細(xì)胞治療產(chǎn)品，生產(chǎn)過程中防止混淆和差錯尤為重要，因此，要求企業(yè)具有物料追溯系統(tǒng)和生產(chǎn)工藝控制系統(tǒng)，首先是防止物料和產(chǎn)品的差錯，其次是加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制，生產(chǎn)過程出現(xiàn)偏差能夠及時發(fā)現(xiàn)，上述系統(tǒng)也是計算機(jī)化系統(tǒng)檢查時的重點內(nèi)容?，F(xiàn)場檢查問題主要包括：①企業(yè)建立的生產(chǎn)掃碼系統(tǒng)存在部分工序未進(jìn)行掃碼確認(rèn)的情形；②儲存血細(xì)胞分離機(jī)運行數(shù)據(jù)的電腦硬盤文件夾中的數(shù)據(jù)可刪除；③建筑物管理系統(tǒng)（building management system，BMS）監(jiān)測送氣管路不完全，且新增送氣管路后未更新BMS系統(tǒng)。
4. 小結(jié)及展望
細(xì)胞治療作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革命性突破，正處于快速發(fā)展階段。受益于政策的積極引導(dǎo)及扶持，自2021年起，該行業(yè)經(jīng)歷飛速發(fā)展，目前中國已有6款細(xì)胞治療產(chǎn)品推向市場，彰顯了中國在細(xì)胞治療領(lǐng)域已達(dá)到國際競爭的并行者地位。
鑒于細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床治療中的顯著價值，其生產(chǎn)過程的復(fù)雜性、原材料的多樣性及技術(shù)的快速迭代，為行業(yè)帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。通過本文可以發(fā)現(xiàn)，目前藥品生產(chǎn)企業(yè)在細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)方面存在的問題主要集中在無菌保障、環(huán)境監(jiān)測、供者篩查和供者材料、物料和產(chǎn)品方面。表明企業(yè)在細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)等專業(yè)性技術(shù)融入質(zhì)量管理體系和相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員培訓(xùn)等方面存在缺陷。為實現(xiàn)從跟隨到領(lǐng)導(dǎo)的跨越，在現(xiàn)有監(jiān)管體系基礎(chǔ)上，應(yīng)積極借鑒國際最佳實踐，推動監(jiān)管與國際標(biāo)準(zhǔn)的融合，確保監(jiān)管的前瞻性和適應(yīng)性。同時，應(yīng)強(qiáng)化原材料的安全標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)生產(chǎn)流程的定制化及靈活性，加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)境的精準(zhǔn)控制，并構(gòu)建全面的可追溯系統(tǒng)。通過這些綜合措施，不僅能增強(qiáng)中國在細(xì)胞治療領(lǐng)域的創(chuàng)新能力和國際地位，還將推動行業(yè)向更高標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展，確?；颊吣軌颢@得更安全、更高效的治療方案。
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內(nèi)容來源：中國生物制品學(xué)雜志 2024年11月第37卷第11期
來源：Internet
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