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中國藥典2025版目前的實(shí)施進(jìn)度如何？中國藥典的發(fā)展歷程是怎樣的？

 

預(yù)計(jì)在2025年3月份正式發(fā)布，并于同年10月份開始實(shí)施。從1953年至今，中國藥典歷經(jīng)70年的發(fā)展和完善，從最初的臨時性機(jī)構(gòu)到現(xiàn)在成為國家藥監(jiān)局下的獨(dú)立常設(shè)機(jī)構(gòu)，并且在內(nèi)容上逐步與國際藥典縮小差距，同時也在不斷提升修訂周期和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等方面。

 

對于企業(yè)而言，面對中國藥典2025版的實(shí)施，應(yīng)如何準(zhǔn)備？

 

企業(yè)需要對新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行內(nèi)部評估，特別是對于產(chǎn)品多、供應(yīng)商多的情況，應(yīng)盡早開始評估工作，確保有足夠的準(zhǔn)備時間來應(yīng)對新版本的要求。同時，要注意及時更新標(biāo)簽和說明書，停止印刷老的包材，以符合新藥典的規(guī)定。

 

如果公司生產(chǎn)的是非無菌半固體或液體產(chǎn)品，會用到BCC洋蔥葡萄菌檢測方法嗎？

 

是的，如果公司生產(chǎn)的是非無菌半固體或液體產(chǎn)品，并且擁有純化水系統(tǒng)，那么在質(zhì)量控制過程中會用到BCC洋蔥葡萄菌的檢測方法，同時還需要進(jìn)行菌種鑒別系統(tǒng)以確定培養(yǎng)物是否為預(yù)期目標(biāo)菌種。

 

指導(dǎo)原則在分析方法部分有哪些重大變化？

 

新版指導(dǎo)原則對微生物替代方法驗(yàn)證進(jìn)行了修訂，鼓勵采用快速的微生物檢驗(yàn)方法。此外，還新增了藥品微生物實(shí)驗(yàn)室消毒劑效力評估指導(dǎo)原則、水分活度、元素雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則、不確定度、化學(xué)成像及分析儀器確證指導(dǎo)原則等內(nèi)容。

 

關(guān)于分析方法驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移的部分，在新版藥典中會有何變化？

 

新版藥典中關(guān)于分析方法驗(yàn)證確認(rèn)、分析方法轉(zhuǎn)移等指導(dǎo)原則的變化較大，但目前尚未明確是否會包含在中國藥典2025版中。

 

中國藥典在引用ICH Q4B通則方面的情況如何？

 

中國加入ICH已有七年，但仍與美國、歐洲、日本等創(chuàng)始成員國相比差距較大。

 

中藥在新版本藥典中的收載情況如何？

 

新版藥典對中藥的相關(guān)檢查方法進(jìn)行了收載，并進(jìn)行了詳細(xì)的對比分析，但部分方法如馬兜鈴酸的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)有所調(diào)整，企業(yè)可根據(jù)國家局發(fā)布的檢驗(yàn)方法和合理限度自行制定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

 

對于中藥生產(chǎn)企業(yè)來說，新版藥典的修訂意味著什么？

 

新版藥典對中藥產(chǎn)品的質(zhì)量要求提高，可能導(dǎo)致部分不符合新標(biāo)準(zhǔn)的品種停產(chǎn)。因此，中藥生產(chǎn)企業(yè)需密切關(guān)注藥監(jiān)委發(fā)布的草案和評估，及時調(diào)整生產(chǎn)工藝以符合新版本藥典的要求。

 

中藥品種遴選中為何會取消某些品種？

 

某些中藥品種被取消并非因?yàn)椴话踩虔熜Р豢煽浚浅鲇诒Ｗo(hù)動植物資源的考慮。例如，一些使用了瀕危藥材的品種由于其對資源的過度消耗而不被允許生產(chǎn)銷售。

 

臨床應(yīng)用廣泛、基礎(chǔ)研究扎實(shí)以及資源豐富的藥材如何入選中國藥典？

 

藥材需滿足臨床廣泛應(yīng)用、基礎(chǔ)研究扎實(shí)且資源豐富（不會處于瀕危狀態(tài)）的標(biāo)準(zhǔn)才能入選。對于新增資源，需經(jīng)過評估是否獲取要點(diǎn)、地方標(biāo)準(zhǔn)、炮制規(guī)范，并有習(xí)用證據(jù)支持，否則按新藥申報。

 

新版中國藥典對藥材性狀修訂的原因是什么？新版藥典在中藥安全性和規(guī)范命名方面有哪些具體措施？

 

新版藥典修訂藥材性狀主要是由于野生資源減少，更多采用栽培或人工養(yǎng)殖資源，導(dǎo)致藥材性狀發(fā)生變化，按原要點(diǎn)檢測可能出現(xiàn)不合理或不合格情況，因此需要調(diào)整以增強(qiáng)藥材安全性。新版藥典強(qiáng)化了中藥安全性，增加了真菌毒素、重金屬、有害元素以及植物生長調(diào)節(jié)劑的檢測，并提高了提取物的標(biāo)準(zhǔn)，包括建立專屬鑒別、含量測定和指紋圖譜等。同時，規(guī)范了藥品、中藥材及飲片的命名，要求嚴(yán)格遵循中國藥監(jiān)局發(fā)布的命名規(guī)則。

 

新版藥典對炮制理論和提取物標(biāo)準(zhǔn)有何變化？

 

新版藥典重點(diǎn)研究了炮制理論，尤其是毒性及生熟抑制方面的研究，以證明炮制能解毒并改變療效。同時，提高了所有提取物的專注性鑒別、含量測定和指紋圖譜要求，確保提取物質(zhì)量達(dá)到較高水平。

 

新版藥典在中成藥鑒別和含量測定方面有何要求？

 

新版藥典加強(qiáng)了中成藥專屬性鑒別，確保藥材成分在藥材和中成藥中都能檢出。此外，增加了中成藥含量測定的上限和下限，盡量減少動物使用及有毒有害試劑，采用綠色開發(fā)方法。

 

制劑通則修訂中關(guān)于抑菌劑和防腐劑使用的態(tài)度是什么？

 

修訂后的制劑通則強(qiáng)調(diào)謹(jǐn)慎評估抑菌劑和防腐劑的使用，要求從以藥學(xué)角度出發(fā)，避免為追求產(chǎn)品合格而忽視患者安全。鼓勵通過工藝優(yōu)化、環(huán)境控制等方式實(shí)現(xiàn)微生物控制，確有必要添加時需提供充分評估依據(jù)。

 

膏劑修訂中有哪些關(guān)鍵點(diǎn)？

 

膏劑修訂主要包括抑菌劑使用原則的更新，以及膏藥組成材料、重量差異測定方法的調(diào)整。同時，對膏藥生產(chǎn)工藝中的溫度控制原則進(jìn)行了闡述，允許根據(jù)研究特殊性提供合理工藝說明，但總體原則是遵循要點(diǎn)并確保產(chǎn)品質(zhì)量安全。

 

如何評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是否需要參考ICH Q8？

 

如果你認(rèn)真看了IC的Q8，這個問題就不需要再問了。要評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性，應(yīng)該基于對ICH Q8的理解和應(yīng)用。

 

關(guān)于元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則的變化及其影響是什么？

 

元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則最近經(jīng)歷了從非強(qiáng)制到強(qiáng)制的變化，并且在藥典委文件中又有所調(diào)整，但無論最終定為何種形式，藥品研發(fā)必須符合ICH Q3D R2的要求，因?yàn)閲揖忠寻l(fā)布公告采用此標(biāo)準(zhǔn)。

 

是否應(yīng)關(guān)注某些特定藥物或制劑的檢測項(xiàng)目變化？

 

應(yīng)關(guān)注如加強(qiáng)廢水溶劑檢測、透皮制劑特殊殘留溶劑檢測、滲透壓檢測以及遺傳毒性檢測等項(xiàng)目的變化，其中遺傳毒性指導(dǎo)原則可能會修訂并發(fā)布。

 

綠色檢測方法推進(jìn)情況以及化學(xué)藥品透明命名規(guī)則的問題是什么？

 

將繼續(xù)推進(jìn)綠色檢測方法，同時化學(xué)藥品透明命名規(guī)則需要規(guī)范命名，避免使用不合理的名稱。此外，將建立化學(xué)藥品透明數(shù)據(jù)庫，以促進(jìn)合理命名。

 

BCC、水分活度控制和亞硝胺控制的最新進(jìn)展如何？

 

BCC（洋蔥伯克霍爾德菌群）是一個條件致病菌，具有多重耐藥性，在藥品中存在較大風(fēng)險。中國藥典2025版將對BCC進(jìn)行更嚴(yán)格的控制，要求相關(guān)制劑企業(yè)進(jìn)行檢測并評估風(fēng)險。

 

BCC導(dǎo)致的藥品召回數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)情況如何？

 

過去多年數(shù)據(jù)顯示，BCC導(dǎo)致的藥品召回占比不低，從1995年到2019年的數(shù)據(jù)中，BCC導(dǎo)致的召回占比較高，因此對BCC的控制具有必要性。

 

哪些類型的產(chǎn)品對BCC污染風(fēng)險較高？

 

主要以水為介質(zhì)的固體、液體和半固體制劑，如栓劑、凝膠、噴霧劑、口服混懸劑等，一旦被BCC污染，其風(fēng)險較高。

 

BCC在中國的檢測背景和現(xiàn)狀是什么？BCC有哪些種類以及如何進(jìn)行檢測？

 

中國在2016年就已經(jīng)開始對進(jìn)出口化妝品進(jìn)行BCC檢測，并且藥品企業(yè)也開始檢測BCC。中國是世界上第二部收載BCC檢測方法的國家。此外，中國對BCC的來源進(jìn)行了分離研究，包括輔料、制劑等，并開發(fā)了專用的BCC篩選培養(yǎng)基配方——BCCSA。目前發(fā)現(xiàn)的BCC種類已經(jīng)增至24種，且這個數(shù)目可能會繼續(xù)增長。檢測方法是在規(guī)定的條件下檢驗(yàn)控制品中是否存在BCC，一旦檢出不允許復(fù)測結(jié)果。對于非無菌制劑及原輔料，在生產(chǎn)過程中需嚴(yán)格控制，并在出現(xiàn)BCC時按照相關(guān)法規(guī)進(jìn)行處理，如產(chǎn)品銷毀、原材料退貨或重新消毒等。

 

BCC在藥品生產(chǎn)中如何防止和控制？對于BCC陰性結(jié)果的判斷依據(jù)是什么？

 

BCC的控制主要通過優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境、定期消毒、對入廠原材料進(jìn)行嚴(yán)格控制以及與供應(yīng)商要求一致。在生產(chǎn)過程中，若發(fā)現(xiàn)BCC，需采取相應(yīng)措施消除其抗菌作用，并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品中是否不易存在特定的BCC種類。同時，使用選擇性和抑制性培養(yǎng)基進(jìn)行測試，確保培養(yǎng)基能有效抑制不應(yīng)長的微生物而不影響目標(biāo)微生物的生長。如果實(shí)驗(yàn)確認(rèn)控制品對實(shí)驗(yàn)菌的抗菌作用無法消除，則可認(rèn)為該控制品中不易存在洋蔥伯伯克霍爾德菌群。若無法徹底消除抑菌成分，則應(yīng)選擇能相對徹底檢查的檢驗(yàn)方法。若最終檢測結(jié)果為生長，則需進(jìn)一步分離純化并鑒別是否為目標(biāo)菌種。

 

如何利用水分活度來減少微生物限度檢測？

 

當(dāng)藥品中的水分活度較低時，微生物生長會受到抑制，因此可以用于控制由微生物導(dǎo)致的產(chǎn)品變質(zhì)。具體操作包括干燥或添加抑菌物質(zhì)以降低水分活度，某些情況下，如將水分活度降至0.6以下，大部分微生物將難以存活，從而減少微生物限度檢測的需求。不過，即使產(chǎn)品水分活度較低，仍需關(guān)注包裝密封性和環(huán)境控制，以保證藥品在市售條件下的微生物負(fù)荷符合要求。

 

在藥物安全標(biāo)準(zhǔn)中，如何計(jì)算NDMA雜質(zhì)的安全接受限度？

 

安全接受限度是通過查詢相關(guān)數(shù)據(jù)庫得到的TD50值，對于NDMA雜質(zhì)，先查其在小鼠和大鼠中的TD50值（分別為0.189和0.0959），然后以大鼠的TD50乘以50除以5萬來計(jì)算每日允許攝入量，確保人體內(nèi)NDMA攝入不超過一定安全標(biāo)準(zhǔn)。

 

如果每天攝入320毫克原料藥，如何確保其中NDMA雜質(zhì)的安全性？對于NDMA雜質(zhì)來源，是否僅限于原料藥本身？

 

根據(jù)計(jì)算，如果每克原料藥中的NDMA雜質(zhì)不超過0.3PPM，那么每天攝入320毫克原料藥所帶來的NDMA攝入量將低于0.0000959毫克的安全閾值。NDMA雜質(zhì)不僅可能來源于原料藥，還可能來自輔料。因此，在保證原料藥質(zhì)量的同時，也需要關(guān)注輔料中可能產(chǎn)生的亞硝胺雜質(zhì)，并且現(xiàn)在有很多輔料企業(yè)開發(fā)低亞硝胺類輔料以降低制劑中的雜質(zhì)含量。

 

中國藥典對遺傳毒性雜質(zhì)控制有何規(guī)定？

 

2019年1月23日，中國藥典2020版發(fā)布了遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則審核稿，并在2020年5月8日發(fā)布了化學(xué)藥物中亞硝胺雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，明確了對亞硝胺雜質(zhì)的關(guān)注和控制要求。

 

FDA關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)控制的指南有哪些修訂情況？FDA指南對亞硝胺雜質(zhì)的安全評價標(biāo)準(zhǔn)是怎樣的？

 

FDA在2020年9月發(fā)布了首個亞硝胺指南，之后于2021年2月進(jìn)行了修訂，現(xiàn)在使用的是2023年10月份發(fā)布的R1版指南。同時，還提到了2023年發(fā)布的NDSRN指南，該指南對亞硝胺雜質(zhì)的控制提供了新的構(gòu)效關(guān)系方法。FDA指南根據(jù)構(gòu)效關(guān)系將亞硝胺雜質(zhì)分為五大類別，類別越高意味著安全性越低。例如，一類雜質(zhì)的安全攝入限度為每天不超過26.5納克，需要通過特定方法判斷雜質(zhì)是否安全并分類。

 

歐盟對亞硝胺雜質(zhì)的監(jiān)管要求如何？

 

歐盟對亞硝胺雜質(zhì)的監(jiān)管非常嚴(yán)格，成立了專門的亞硝胺雜質(zhì)監(jiān)控實(shí)施組，要求所有在歐盟上市的藥品必須在規(guī)定時間內(nèi)完成亞硝胺雜質(zhì)評估，并根據(jù)評估結(jié)果采取相應(yīng)措施變更處方、包材、儲存條件和工藝等，確保藥品安全有效。

 

優(yōu)先考慮風(fēng)險評估時，應(yīng)考慮哪些因素？

 

在優(yōu)先考慮風(fēng)險評估時，需要考慮日最大日劑量（即藥物每日最大用量）、雜質(zhì)控制、治療時長（如慢性避孕藥要求較嚴(yán)）、患者數(shù)量等因素，并鼓勵采用ICH Q9的方法來評估這些風(fēng)險。

 

哪些措施可以減輕雜質(zhì)的存在風(fēng)險？

 

為減輕雜質(zhì)風(fēng)險，可以采取優(yōu)化工藝、優(yōu)化包裝、優(yōu)化處方、優(yōu)化儲存條件等措施。例如，通過降低生產(chǎn)溫度減緩亞硝胺雜質(zhì)的生成速度，選擇優(yōu)秀的輔料和API，以及合適的包材和儲存條件。

 

上市許可變更時，可能需要變更哪些內(nèi)容？

 

上市許可變更時，可能需要變更工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、配方、包材等。根據(jù)評估結(jié)果選擇合適的變更方式，確保產(chǎn)品中雜質(zhì)符合要求，并按照歐盟變更指南提交變更信息。同時提醒學(xué)員關(guān)注2025年1月1日實(shí)施的新版變更指南。

 

中國藥典在天平校準(zhǔn)方面的指導(dǎo)原則是什么？

 

中國目前有EP、USP等指導(dǎo)原則可供參考，但認(rèn)為國內(nèi)部分概念理解不夠清晰，如“校準(zhǔn)”和“檢查”的區(qū)分不明確。按照J(rèn)JF1847校準(zhǔn)規(guī)范進(jìn)行校準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)即使有內(nèi)置砝碼，也應(yīng)定期使用外置砝碼進(jìn)行檢查或性能核查，確保天平準(zhǔn)確度符合要求。

 

如何進(jìn)行天平的日常檢查及計(jì)算最小稱量量？

 

天平的日常檢查需使用滿量程或滿量程的5%的砝碼進(jìn)行測試，確保其準(zhǔn)確度和重復(fù)性符合要求。最小稱量量可通過特定公式計(jì)算得出，一般情況下，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于天平分度值的0.41倍時，可將其視為最小稱量量，并定期檢測以保證測量結(jié)果準(zhǔn)確性。

 

生物制品方面有哪些大綱修訂內(nèi)容及注意事項(xiàng)？

 

生物制品大綱修訂包括新增、修訂多個項(xiàng)目，強(qiáng)調(diào)命名應(yīng)與國際標(biāo)準(zhǔn)保持一致，需向世界衛(wèi)生組織申請，并在國內(nèi)獲得上市前透明核準(zhǔn)。此外，不斷修訂通用方法和總論內(nèi)容，刪除了車間級別的描述，并根據(jù)2023年3月6日發(fā)布的共線評估指南調(diào)整輔料分類，同時關(guān)注生物安全和異常毒性指標(biāo)的取消，因?yàn)橄嚓P(guān)項(xiàng)目與產(chǎn)品質(zhì)量控制關(guān)系不大，不符合動物福利保護(hù)原則及歐洲公約要求。

 

輔料的大綱中提到的要提升技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，具體體現(xiàn)在哪些方面？標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)人制度是如何運(yùn)行的？

 

技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的提升體現(xiàn)在選擇最嚴(yán)格的規(guī)范，并促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，確保生產(chǎn)輔料、使用輔料和神經(jīng)輔料的多方協(xié)作。大綱中特別強(qiáng)調(diào)了標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)人制度，即公布起草單位或省院的聯(lián)系方式，以便于對輔料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有效溝通。此外，還修訂了輔料命名原則，并調(diào)整了微生物限度、內(nèi)毒素、殘留溶劑和元素雜質(zhì)等方面的測試要求。標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)人制度已建立多年，對于輔料問題，藥監(jiān)委提供了多個企業(yè)的聯(lián)系方式作為標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)人。至2024年11月11日，已發(fā)布第六版標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)人制度，若對標(biāo)準(zhǔn)有任何疑問，可聯(lián)系這些機(jī)構(gòu)獲取回復(fù)。對于包材標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)人制度，雖然提及但未在此詳細(xì)展開討論。

 

這次包材變化主要體現(xiàn)在哪些方面？玻璃類包材在新版藥典中有何重要變化？

 

這次包材的變化非常顯著，首先在中國藥典二部中刪除了水的相關(guān)內(nèi)容，改到中國藥典四部查看。同時，對0261制藥用水通則進(jìn)行了修訂，增加了按照IC Q3D評估的要求，以及關(guān)于水的用途、微生物限度的新指導(dǎo)原則。特別是注射用水的標(biāo)準(zhǔn)在微生物限度上變化不大，但更注重電導(dǎo)率檢測，許多項(xiàng)目可通過電導(dǎo)率來判斷是否符合標(biāo)準(zhǔn)，從而簡化了檢驗(yàn)流程。玻璃類包材的分類進(jìn)行了調(diào)整，將不同類型的玻璃進(jìn)行了重新歸類，并刪減了一些如98度黑法耐水性、耐酸性和耐堿性等不必要的檢測項(xiàng)目，轉(zhuǎn)由用戶和供應(yīng)商自行溝通決定。新增了遮光性玻璃管的質(zhì)量控制、暗部斷面平整度等檢驗(yàn)內(nèi)容，并強(qiáng)調(diào)了檢驗(yàn)方法的建立和配套英文翻譯的重要性。

 

針對注射用水和純化水，它們的檢測項(xiàng)目有哪些調(diào)整？

 

對于注射用水，其微生物限度標(biāo)準(zhǔn)未變，仍需按照原有標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，但更加強(qiáng)調(diào)電導(dǎo)率的檢測，取消了酸堿度、硝酸鹽等項(xiàng)目的單獨(dú)檢測，改用電導(dǎo)率作為綜合評判依據(jù)。而對于純化水，建議二選一，即測電導(dǎo)率+要么測TOC（總有機(jī)碳），要么測易氧化物，同時不揮發(fā)物的檢測改為評估，每半年做一次即可。