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新藥的早期臨床試驗(yàn)通常是為了獲得藥物在人體中的耐受性、安全性、藥動(dòng)學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)的初始信息。一般包括單次/多次給藥耐受性試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，另外還可能包括食物對(duì)生物利用度的影響試驗(yàn)、特殊人群藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)以及早期概念驗(yàn)證試驗(yàn)。

 

這些試驗(yàn)一般在健康受試者中進(jìn)行，一些特定情況下也可能會(huì)在患者中進(jìn)行。通常，參加這些早期臨床試驗(yàn)的受試者預(yù)期不會(huì)有任何臨床獲益，尤其是首次人體臨床試驗(yàn)，可能存在很大的不確定性，安全性風(fēng)險(xiǎn)高，因此早期臨床試驗(yàn)應(yīng)特別關(guān)注受試者安全和試驗(yàn)方案的合理性。

 

試驗(yàn)開始前必須對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，并制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，試驗(yàn)過程中應(yīng)采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，及時(shí)收集和分析早期臨床試驗(yàn)中的新發(fā)現(xiàn)信息，尤其是從人體獲得的早期PK/PD信息，適時(shí)修改試驗(yàn)方案、暫停或終止臨床試驗(yàn)，并通過監(jiān)查和稽查保障風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效執(zhí)行。

 

2006年在英國(guó)開展的一項(xiàng)靶向CD28的單抗藥物(TGN1412)的首次人體臨床試驗(yàn)中，6名健康受試者在首次用藥后出現(xiàn)了嚴(yán)重的危及生命的細(xì)胞因子風(fēng)暴；因此EMA于2007年發(fā)布了專門針對(duì)首次臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和減輕策略的指導(dǎo)原則。

 

2016年在法國(guó)開展的一項(xiàng)小分子藥物(BIA10-2473，脂肪酸酰胺水解酶)首次人體臨床試驗(yàn)中，1例健康受試者在接受多次給藥后死亡。EMA再次對(duì)實(shí)施了接近10年的首次臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則進(jìn)行了修訂，于2017年7月20日更新發(fā)布了題為“Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products”指導(dǎo)原則終稿。

 

本文主要結(jié)合該指導(dǎo)原則、現(xiàn)行ICH指導(dǎo)原則以及審評(píng)實(shí)踐，探討新藥從非臨床過渡進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和控制的考慮要點(diǎn)，以期為參與新藥研發(fā)的各方提供參考。

 

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的考慮

 

通常首次/早期臨床試驗(yàn)前的非臨床安全性研究可闡明藥物的毒性反應(yīng)特征及相應(yīng)的毒性靶器官，這些信息可用于估算首次人體臨床試驗(yàn)的安全起始劑量和劑量范圍，確定潛在不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)，指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃的制定。

 

但非臨床安全性研究也有其局限性，從非臨床過渡到臨床時(shí)仍有很多不確定性，僅僅依靠非臨床安全性試驗(yàn)可能不足以預(yù)測(cè)人體臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

 

為減少不確定性，盡可能獲得充分的安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，建議在進(jìn)行首次/早期臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)關(guān)注以下幾個(gè)方面。

 

靶點(diǎn)特性

 

首次/早期臨床試驗(yàn)前，應(yīng)基于已有信息全面評(píng)價(jià)藥物作用靶點(diǎn)的特性，包括：①靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、功能(生物學(xué)功能及下游生物學(xué)效應(yīng))、分布(組織特異性、細(xì)胞特異性、疾病特異性、人群特異性)、表達(dá)水平和調(diào)控情況等；②靶點(diǎn)在動(dòng)物和人體中的差異及基因多態(tài)性；③與目標(biāo)作用靶點(diǎn)相關(guān)或相類似的靶點(diǎn)及潛在的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

 

當(dāng)藥物及作用靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)時(shí)，應(yīng)引起高度關(guān)注：①涉及多條信號(hào)通路或多靶點(diǎn)交叉；②涉及生物級(jí)聯(lián)效應(yīng)或者細(xì)胞因子釋放，有可能會(huì)導(dǎo)致某一無法被生理反饋機(jī)制完全控制的生物放大效應(yīng)，例如在免疫系統(tǒng)或凝血系統(tǒng)中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)；③藥物可與作用靶點(diǎn)不可逆或長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合；④動(dòng)物模型(如基因敲除、轉(zhuǎn)基因或人源化動(dòng)物)中可見嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)；⑤與類似結(jié)構(gòu)的化合物比較，與靶點(diǎn)有更強(qiáng)的親和力和/或產(chǎn)生更強(qiáng)的功能活性。

 

藥理學(xué)特征

 

應(yīng)關(guān)注藥物的藥理作用方式，包括藥理反應(yīng)的性質(zhì)(如激動(dòng)、拮抗、清除等)和強(qiáng)度(如Emax等)，尤其是暴露量-效應(yīng)曲線的類型和曲線陡峭程度。

 

推薦采用PK/PD模型評(píng)估擬開發(fā)藥物的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系，若藥物在目標(biāo)劑量范圍內(nèi)的劑量-暴露量-效應(yīng)曲線呈非線性，如：有最大平臺(tái)效應(yīng)，超劑量比例增加，呈U形或鐘形，具有時(shí)間依賴性等，應(yīng)引起高度關(guān)注。

 

次要藥理學(xué)試驗(yàn)也有助于安全性評(píng)估，如與相似靶點(diǎn)及人體重要的功能酶、受體、離子通道的親和/抑制/激活活性研究，單克隆抗體與Fc受體的親和力及潛在免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)研究等。

 

毒理學(xué)特征

 

首次人體臨床試驗(yàn)前，應(yīng)按照ICHM3(Ｒ2)，ICHS6(Ｒ1)以及ICHS9的要求，階段性地完成支持?jǐn)M定臨床試驗(yàn)方案(入組人群、給藥途徑、給藥期限和給藥方案等)的毒理學(xué)試驗(yàn)和相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

 

支持藥物早期開發(fā)的關(guān)鍵毒理學(xué)試驗(yàn)一般包括安全藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性和局部耐受性試驗(yàn)等，其試驗(yàn)結(jié)果是藥物風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別最主要的依據(jù)。所有毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)遵循GLP規(guī)范，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)參考相應(yīng)ICH指導(dǎo)原則和國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則，有充分合理的動(dòng)物種屬、性別、年齡和數(shù)量的選擇依據(jù)，給藥劑量應(yīng)能充分暴露藥物潛在的毒性反應(yīng)。

 

對(duì)毒性結(jié)果的評(píng)價(jià)，應(yīng)關(guān)注毒性反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、劑量反應(yīng)關(guān)系及可逆性等，并應(yīng)特別關(guān)注人體相關(guān)性的邏輯評(píng)價(jià)。如果在毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性風(fēng)險(xiǎn)或動(dòng)物死亡，還應(yīng)對(duì)可能的毒性機(jī)制或死亡原因以及劑量相關(guān)性進(jìn)行評(píng)估(如詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查、與毒性機(jī)制相關(guān)的額外的安全終點(diǎn)檢查等)。

 

分析預(yù)測(cè)人體出現(xiàn)該毒性相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的概率、嚴(yán)重程度和暴露范圍，確認(rèn)是否存在預(yù)測(cè)該毒性的臨床生物標(biāo)志物，評(píng)估該風(fēng)險(xiǎn)在臨床是否可被監(jiān)測(cè)、降低或控制，最終確定該毒性風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于受試者是否可被視為可接受的風(fēng)險(xiǎn)。

 

動(dòng)物模型的相關(guān)性和局限性

 

由于種屬差異，藥物在動(dòng)物中表現(xiàn)出的生物學(xué)反應(yīng)可能與人體反應(yīng)存在質(zhì)和量的不同。臨床試驗(yàn)前，應(yīng)全面評(píng)價(jià)動(dòng)物模型與人體的相關(guān)性和局限性，證據(jù)權(quán)重法應(yīng)包括對(duì)體外、離體以及體內(nèi)數(shù)據(jù)的綜合考慮。

 

動(dòng)物和人體差異的考慮要素主要包括：①靶點(diǎn)在動(dòng)物和人體中差異，包括結(jié)構(gòu)、功能、分布和表達(dá)水平的差異；②藥物與靶點(diǎn)結(jié)合或占位的差異以及所誘導(dǎo)的功能效應(yīng)的差異；③藥動(dòng)學(xué)方面的差異，如代謝產(chǎn)物、蛋白結(jié)合率以及生物利用度的差異；④健康狀態(tài)的差異，如降糖藥物在正常動(dòng)物中的藥理放大作用與糖尿病患者的相關(guān)性。

 

當(dāng)發(fā)現(xiàn)存在種屬特異性的證據(jù)時(shí)，往往意味著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)人體反應(yīng)的不確定性增加，有可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)藥理作用、藥動(dòng)學(xué)以及毒性反應(yīng)的錯(cuò)誤理解。

 

然而即使被認(rèn)為是相關(guān)動(dòng)物，也沒有任何一種動(dòng)物可完全預(yù)測(cè)人體不良反應(yīng)，因此非臨床安全性試驗(yàn)中一般應(yīng)采用2種相關(guān)動(dòng)物種屬。

 

對(duì)于某些生物制品，可能僅能確定一種相關(guān)動(dòng)物，若能提供充分的合理性依據(jù)，也可僅采用1種相關(guān)動(dòng)物。但對(duì)于采用單一動(dòng)物種屬進(jìn)行的有限毒性發(fā)現(xiàn)的非臨床安全性試驗(yàn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)十分謹(jǐn)慎，應(yīng)將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)的不確定性納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的考慮中。

 

在某些情況下，如果無相關(guān)動(dòng)物種屬，采用同源替代分子、體外人體細(xì)胞或離體組織、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、人源化動(dòng)物或疾病動(dòng)物模型進(jìn)行試驗(yàn)可獲得更多相關(guān)信息。

 

受試藥物的質(zhì)量代表性

 

非臨床試驗(yàn)中所用受試藥物的質(zhì)量應(yīng)能代表人體臨床試驗(yàn)樣品。在藥物開發(fā)過程中尤其是開發(fā)早期，生產(chǎn)工藝可能會(huì)發(fā)生變更，這些變更可能會(huì)導(dǎo)致藥物質(zhì)量屬性發(fā)生改變，進(jìn)而影響其臨床安全性和/或有效性。

 

藥物開發(fā)從非臨床過渡到臨床時(shí)，為確保非臨床和臨床受試藥物的質(zhì)量差異不會(huì)對(duì)藥物的臨床表現(xiàn)尤其是安全性產(chǎn)生不良影響，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵毒理試驗(yàn)所用試驗(yàn)樣品與臨床試驗(yàn)擬用樣品之間的藥學(xué)可比性進(jìn)行分析(包括但不限于結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)、生物活性、有關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)、粒徑分布、穩(wěn)定性和包材相容性等)，評(píng)估藥學(xué)質(zhì)量差異對(duì)安全性和/或有效性的潛在影響，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行非臨床橋接研究或采用代表性樣品重新進(jìn)行相關(guān)非臨床安全性試驗(yàn)。

 

同類/類似藥物的安全性信息

 

若有相似分子結(jié)構(gòu)/靶點(diǎn)/作用機(jī)制的同類/類似藥物，這些同類藥物已知的非臨床和臨床安全性信息，對(duì)擬開發(fā)藥物的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)控制也有一定的參考價(jià)值。

 

對(duì)這些藥物非臨床和臨床相關(guān)性的分析，有助于更好地理解擬開發(fā)藥物非臨床試驗(yàn)價(jià)值的不確定性。臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注這些同類/類似藥物已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是擬開發(fā)藥物尚未暴露的風(fēng)險(xiǎn))，針對(duì)性地制定監(jiān)測(cè)和防控措施。

 

早期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略

 

應(yīng)根據(jù)已識(shí)別的潛在風(fēng)險(xiǎn)針對(duì)性地制定早期臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，以保護(hù)受試者安全。

 

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)描述風(fēng)險(xiǎn)控制的策略，包括監(jiān)測(cè)和控制不良反應(yīng)的詳細(xì)方案，以及在必要時(shí)修訂或中斷臨床試驗(yàn)的程序和責(zé)任。

 

臨床試驗(yàn)的一些關(guān)鍵設(shè)計(jì)可有助于控制、減輕風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)計(jì)早期人體臨床試驗(yàn)時(shí)至少應(yīng)關(guān)注以下幾方面內(nèi)容。

 

受試者的選擇

 

早期臨床試驗(yàn)選擇健康受試者還是患者，應(yīng)基于科學(xué)和倫理考慮，根據(jù)安全性和獲益確定受試者。

 

選擇受試者的考慮因素包括：

 

①該類藥物固有的已知風(fēng)險(xiǎn)；

②分子靶點(diǎn)特性；

③任何持久的或不可逆的藥理作用；

④任何直接或潛在的長(zhǎng)期毒性；

⑤非臨床安全性試驗(yàn)的相關(guān)性；

⑥健康受試者和患者中靶點(diǎn)的相對(duì)表達(dá)情況，如癌癥患者中的藥物靶點(diǎn)表達(dá)水平可能會(huì)較健康受試者高；

⑦健康受試者和患者中的組群變異性(患者中可能存在更高的變異性)；

⑧患者和健康受試者之間潛在的藥物基因組學(xué)差異；

⑨受試者生活方式的可能影響，如吸煙、飲酒和過度運(yùn)動(dòng)等；

⑩與其他治療藥物合用可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)和/或解釋結(jié)果的困難程度；

?患者從其他藥物或干預(yù)中獲益的能力；

?藥物預(yù)期的治療窗；

?受試者在多個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中同時(shí)暴露或者重復(fù)暴露的風(fēng)險(xiǎn)，沒有脫離治療間期的受試者不應(yīng)重復(fù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

受試者的安全性評(píng)估和干預(yù)措施

 

在臨床試驗(yàn)方案中，除常規(guī)安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)(如生命體征、心電圖、呼吸、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查或一般神經(jīng)學(xué)評(píng)估、體格檢查和面談等)外，還應(yīng)針對(duì)非臨床以及其同類藥物研究中所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)制定合理的安全性監(jiān)測(cè)和控制措施。

 

所有的安全性監(jiān)測(cè)和控制措施的具體內(nèi)容和時(shí)間安排都應(yīng)預(yù)先明確。在受試者入組后，應(yīng)定期進(jìn)行安全性評(píng)估，當(dāng)人體出現(xiàn)某一不良反應(yīng)時(shí)，快速對(duì)所有可用的非臨床(PK，PD和毒理學(xué)數(shù)據(jù))及新產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)(PK，PD和安全性數(shù)據(jù))進(jìn)行整合分析評(píng)估，可在毒性發(fā)展的早期或可能可逆的階段及早采取干預(yù)措施，控制和減輕風(fēng)險(xiǎn)。

 

此外，在臨床試驗(yàn)方案中還應(yīng)對(duì)受試者的后期隨訪進(jìn)行規(guī)定，以監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的遲發(fā)性不良反應(yīng)。

 

起始劑量的選擇

 

在首次人體臨床試驗(yàn)中，起始劑量的選擇被認(rèn)為是藥物由非臨床向臨床開發(fā)過渡過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。為保證受試者的安全，首次人體臨床起始劑量應(yīng)當(dāng)足夠低，以避免在人體出現(xiàn)不良反應(yīng)。但是起始劑量過低，又容易導(dǎo)致不必要的劑量遞增。

 

因此，選擇一個(gè)既能確保受試者安全又可允許以合理的速度和梯度快速達(dá)到臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)(通常為研究藥物在人體中的耐受性和藥動(dòng)學(xué)特征)的起始劑量，對(duì)于藥物的臨床開發(fā)至關(guān)重要。

 

確定人體起始劑量時(shí)，應(yīng)對(duì)所有相關(guān)的非臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行考慮，包括藥理學(xué)、藥代/毒代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)以及劑量/暴露-反應(yīng)關(guān)系等。此外，具有相似分子結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制的藥物的非臨床和臨床數(shù)據(jù)也有一定的參考價(jià)值。

 

在健康受試者中，理想的起始劑量應(yīng)低于預(yù)期產(chǎn)生藥效作用的劑量，可采用多種方法估算。通常，在最敏感和最相關(guān)的動(dòng)物種屬中進(jìn)行的非臨床安全性試驗(yàn)中確定的未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)可提供最重要的信息。

 

基于NOAEL，通過體表面積、異速增長(zhǎng)因子(allometricfactors)和/或藥代數(shù)學(xué)模型(PK/PD模型、PBPK模型)校正，可推算人體等效劑量(HED)或人體暴露量。

 

對(duì)于某些存在風(fēng)險(xiǎn)影響因素的藥物，如具有免疫激活作用的生物技術(shù)藥物，動(dòng)物藥效學(xué)以及采用人體組織/細(xì)胞進(jìn)行的體外藥效學(xué)信息也可為人體起始劑量的選擇提供進(jìn)一步的指導(dǎo)，如推算人體最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量水平(MABEL)或藥理活性劑量(PAD)。

 

采用藥效學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，需考慮藥物在人體和動(dòng)物之間作用方式的敏感性差異，包括采用人和相關(guān)動(dòng)物細(xì)胞進(jìn)行的靶點(diǎn)結(jié)合力和受體占位研究結(jié)果的比較。如有可能，建議采用一個(gè)合適的藥代數(shù)學(xué)模型(如PK/PD模型)推算MABEL和PAD，這也是目前國(guó)外藥企經(jīng)常采用的方法。

 

在推算出HED，MABEL和PAD后，為進(jìn)一步減少臨床試驗(yàn)中潛在不良反應(yīng)的發(fā)生，一般都會(huì)采用一個(gè)合適的安全系數(shù)來計(jì)算人體起始劑量。

 

安全系數(shù)的選擇應(yīng)考慮：①藥物活性物質(zhì)及其作用靶點(diǎn)的新穎程度、認(rèn)知程度以及與之相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)；②非臨床安全性試驗(yàn)所采用動(dòng)物與人體相關(guān)程度，如藥物體外代謝差異，受體或靶點(diǎn)組織分布、親和力差異等；③非臨床安全性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的毒性反應(yīng)及臨床試驗(yàn)中的可監(jiān)測(cè)能力；④劑量/暴露-反應(yīng)曲線特征，包括效應(yīng)的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和可恢復(fù)性，劑量-效應(yīng)曲線的形狀和曲線的陡峭程度等，且應(yīng)充分考慮人體藥理學(xué)活性高于動(dòng)物所帶來的不確定性。

 

當(dāng)采用不同的計(jì)算方法(如NOAEL，MABEL等)得出不同的人體起始劑量時(shí)，為最大限度保證受試者的安全，應(yīng)采用最低值，否則應(yīng)闡明理由。對(duì)于在患者中開展的首次臨床試驗(yàn)，選擇起始劑量時(shí)除考慮上述要素外，還應(yīng)考慮疾病的特征以及入組患者疾病的嚴(yán)重程度。

 

起始劑量不宜太低于預(yù)期治療劑量，某些特殊情況下，也可能會(huì)采用其他方法計(jì)算患者首次臨床試驗(yàn)的起始劑量，如治療晚期腫瘤的細(xì)胞毒類藥物，常采用嚙齒類動(dòng)物的STD10(10%的動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)劑量)的1/10或非嚙齒類動(dòng)物的最高無嚴(yán)重毒性劑量(HNSTD，定義為不會(huì)導(dǎo)致致命性或不可逆性毒性反應(yīng)的最高劑量水平)的1/6作為起始劑量。但對(duì)于具有免疫激動(dòng)特性的生物藥物，起始劑量的選擇應(yīng)考慮采用MABEL法。

 

遞增劑量的選擇

 

除確定起始劑量外，隨后的劑量遞增也應(yīng)有依據(jù)。

 

兩劑量之間的遞增劑量應(yīng)根據(jù)非臨床試驗(yàn)中劑量/暴露量-效應(yīng)關(guān)系(尤其是暴露量-效應(yīng)關(guān)系)制定，若劑量/暴露量-效應(yīng)曲線比較陡峭，或劑量/暴露量與效應(yīng)之間有較大的不確定性，或缺乏預(yù)測(cè)嚴(yán)重毒性的生物標(biāo)志物時(shí)，應(yīng)采用較小的遞增幅度。

 

另外，還需關(guān)注非臨床安全性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的臨床可監(jiān)測(cè)性和可恢復(fù)性，若預(yù)期人體不良反應(yīng)僅可在病理生理學(xué)晚期階段才可監(jiān)測(cè)到，或可能會(huì)導(dǎo)致器官功能的不可逆性損傷，也應(yīng)采用較小的遞增幅度。

 

除了在非臨床試驗(yàn)中已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)外，還應(yīng)將人體早期試驗(yàn)劑量下的暴露量、效應(yīng)和安全性信息考慮在內(nèi)。在一些情況下，如臨床試驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期有明顯的不同，或發(fā)現(xiàn)存在非線性藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)證據(jù)時(shí)，可能需要對(duì)擬定的劑量遞增方案進(jìn)行調(diào)整。

 

最大劑量的選擇

 

首次臨床試驗(yàn)通常是為了確定在后續(xù)臨床研究中預(yù)期采用的藥物劑量、暴露范圍和人體耐受性，提供藥物劑量/暴露量與藥物反應(yīng)關(guān)系的早期評(píng)估信息。因此，臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)設(shè)定最大給藥劑量和明確的試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)。

 

最大給藥劑量的設(shè)計(jì)應(yīng)基于已獲得的所有非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括：藥效、藥代/毒代、毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)以及預(yù)期的治療劑量范圍(可基于PK/PD研究推測(cè))。若已有非臨床信息或數(shù)學(xué)模擬模型提示藥物暴露有平臺(tái)期，選擇最大劑量時(shí)應(yīng)給予考慮，即使繼續(xù)增加劑量無安全性方面的擔(dān)憂。

 

另外，選擇最大劑量時(shí)還應(yīng)考慮靶點(diǎn)飽和度，例如預(yù)期的治療效應(yīng)與酶抑制相關(guān)時(shí)，應(yīng)考慮何時(shí)可達(dá)到完全抑制，這時(shí)再增加劑量也不會(huì)獲得更大的治療效應(yīng)。

 

通常在健康受試者中，最大劑量不應(yīng)超過預(yù)期治療劑量范圍，但如果有科學(xué)依據(jù)并且從安全性方面(毒性反應(yīng)可監(jiān)測(cè)、可控制并且可逆)可以接受，也可謹(jǐn)慎進(jìn)行更高劑量的探索。

 

而對(duì)于采用患者進(jìn)行的首次臨床試驗(yàn)，應(yīng)明確規(guī)定最大耐受劑量(MTD)，最大劑量不應(yīng)超過MTD，選擇最大劑量時(shí)應(yīng)考慮預(yù)期的治療劑量和獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。對(duì)于晚期腫瘤患者以及其他致命性疾病患者，首次臨床試驗(yàn)最大劑量可不受非臨床試驗(yàn)中最高劑量或最大暴露量的限制。

 

哨兵給藥

 

若合適，每一劑量組最好能設(shè)計(jì)一個(gè)哨兵給藥，即在組內(nèi)其他受試者給藥前，采用1例受試者給予單一劑量的受試藥物。

 

若試驗(yàn)采用安慰劑對(duì)照，應(yīng)各采用1例受試者分別同時(shí)給予受試藥物和安慰劑。

 

每一組內(nèi)首劑給藥者與組內(nèi)其他受試者應(yīng)間隔充足的觀察期以便觀察任何可能的不良反應(yīng)和不良事件。觀察期的時(shí)間主要取決于藥物的特征和已獲得的數(shù)據(jù)，包括非臨床藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，同時(shí)還應(yīng)考慮同類藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)和已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)因素。

 

在觀察期結(jié)束、組內(nèi)其他受試者給藥前，應(yīng)對(duì)獲得的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，其他受試者應(yīng)立即停止給藥。

 

設(shè)置哨兵給藥可最大限度避免組內(nèi)所有受試者全部同時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。符合以下條件時(shí)，必需設(shè)置哨兵給藥：①在很大程度上存在嚴(yán)重的不確定性；②任何潛在嚴(yán)重不良事件被預(yù)測(cè)有充足的概率可通過單個(gè)受試者給藥后檢出；③與不良事件相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)具有潛在的醫(yī)學(xué)意義。

 

例如，對(duì)于免疫激動(dòng)劑藥物，由于存在種屬間差異，很難基于暴露量預(yù)測(cè)其活性并且明顯的活性可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，就有必要在起始劑量組設(shè)置哨兵給藥。對(duì)于一個(gè)暴露-效應(yīng)曲線比較陡峭或者預(yù)期在靶器官組織中可迅速蓄積的藥物，可在更高的劑量組設(shè)置哨兵給藥。

 

過渡到下一劑量組的注意事項(xiàng)

 

首次人體臨床試驗(yàn)的劑量遞增是一個(gè)動(dòng)態(tài)調(diào)整的過程，應(yīng)及時(shí)對(duì)已有的非臨床/臨床數(shù)據(jù)(尤其是PK/PD分析數(shù)據(jù))進(jìn)行分析評(píng)估，根據(jù)PK/PD分析結(jié)果，在必要時(shí)對(duì)后續(xù)遞增劑量進(jìn)行調(diào)整，以降低風(fēng)險(xiǎn)或提高遞增效率。

 

在過渡到下一劑量組前，應(yīng)對(duì)上一劑量組所有新產(chǎn)生的數(shù)據(jù)(PK，PD以及安全性數(shù)據(jù))進(jìn)行評(píng)價(jià)。在某些情況下，如藥效作用持續(xù)時(shí)間比較短時(shí)，PK-PD也可在缺乏PK或PD數(shù)據(jù)的情況下僅對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。但最好能對(duì)之前所有劑量組數(shù)據(jù)采用累積的方式評(píng)價(jià)，這樣就可將劑量遞增之后延遲發(fā)生的安全性問題納入評(píng)估中。

 

評(píng)估時(shí)的考慮主要包括：是否達(dá)到預(yù)先設(shè)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)；暴露量是否超過了暴露限制；同時(shí)還應(yīng)關(guān)注任何與非臨床試驗(yàn)中識(shí)別的藥效或毒性靶點(diǎn)相關(guān)的信號(hào)。

 

將已獲得的所有劑量組PK，PD或PK/PD數(shù)據(jù)與已知的非臨床數(shù)據(jù)及安全性信息進(jìn)行對(duì)比，基于這些信息決定是否可過渡到下一劑量組，同時(shí)根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果(如發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的反應(yīng))考慮是否需要對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修訂，如增加安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間等。

 

從上一劑量組過渡到下一劑量組的時(shí)間間隔應(yīng)根據(jù)非臨床和臨床PK、PD數(shù)據(jù)以及同類藥物的相關(guān)數(shù)據(jù)確定。

 

停藥標(biāo)準(zhǔn)

 

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)預(yù)先制定明確的停藥標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)明確規(guī)定是試驗(yàn)終止還是暫時(shí)中止。

 

若對(duì)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行完整評(píng)估并對(duì)方案進(jìn)行修訂后再次啟動(dòng)給藥時(shí)，修訂方案中應(yīng)說明繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的擬定給藥劑量的依據(jù)，以及關(guān)于試驗(yàn)方案調(diào)整的任何細(xì)節(jié)，包括新增的安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)等。

 

原則上應(yīng)對(duì)以下每項(xiàng)定義停藥標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)終止；②單個(gè)受試者停止給藥；③組內(nèi)停止給藥；④劑量遞增停止。

 

可為上述每一項(xiàng)制定單獨(dú)的停藥標(biāo)準(zhǔn)，也可多個(gè)項(xiàng)下采用相同的停藥標(biāo)準(zhǔn)，例如，劑量遞增的停藥標(biāo)準(zhǔn)可與組內(nèi)停藥標(biāo)準(zhǔn)或單個(gè)受試者停藥標(biāo)準(zhǔn)相同。

 

健康受試者臨床試驗(yàn)的停藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：①在1名受試者中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。②在同一劑量組2名受試者中出現(xiàn)重要不良反應(yīng)。

 

考慮停藥標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)基于對(duì)數(shù)據(jù)的滾動(dòng)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)時(shí)的考慮要素包括：①出現(xiàn)的中度不良反應(yīng)，以及與藥效作用的相關(guān)性；②出現(xiàn)反應(yīng)的受試者人數(shù)；③同一受試者并發(fā)出現(xiàn)的多種不良反應(yīng)；④其他同類藥物發(fā)現(xiàn)的潛在安全性信號(hào)。

 

在患者中，還應(yīng)考慮相對(duì)基線值的改變，而不是基于健康受試者的正常上限標(biāo)準(zhǔn)。停藥標(biāo)準(zhǔn)中通常還會(huì)規(guī)定臨床最大暴露量(Cmax或AUC)，這是指組內(nèi)單個(gè)受試者的最大臨床暴露量而不是組平均暴露量。

 

與之前版本不同的是，對(duì)于僅依據(jù)非臨床參數(shù)制訂的停藥標(biāo)準(zhǔn)，EMA不再要求停藥標(biāo)準(zhǔn)下的最大暴露量必須與非臨床試驗(yàn)中最相關(guān)動(dòng)物種屬的NOAEL劑量下的暴露量相當(dāng)，這是合理的，因?yàn)閯?dòng)物和人不同?；谂c人不相關(guān)的毒性或藥理放大作用確定的NOAEL，可能會(huì)影響臨床最佳有效劑量的確定。

 

但如果在非臨床安全性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性或無先兆信號(hào)的動(dòng)物死亡，且無合適的臨床標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，仍建議停藥標(biāo)準(zhǔn)的最大暴露量與非臨床試驗(yàn)中最相關(guān)動(dòng)物種屬的NOAEL劑量下的暴露量相當(dāng)，適當(dāng)時(shí)還應(yīng)將已有的PK數(shù)據(jù)和安全因子考慮在內(nèi)。

 

總之，應(yīng)綜合考慮非臨床和臨床的整體數(shù)據(jù)確定停藥標(biāo)準(zhǔn)的臨床最大暴露量。

 

研究單位的場(chǎng)地設(shè)施與人員

 

首次/早期臨床試驗(yàn)應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐R床研究單位開展，臨床研究單位應(yīng)配備在緊急條件下(如心臟急救、過敏反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征、休克、低血壓等)可立即獲得的急救設(shè)備和人員，并可隨時(shí)獲得重癥監(jiān)護(hù)設(shè)施。

 

臨床試驗(yàn)的研究者應(yīng)具備實(shí)施早期臨床試驗(yàn)所需的經(jīng)驗(yàn)和技能。臨床工作人員應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)，能夠理解藥物的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，能夠識(shí)別預(yù)期的不良反應(yīng)，并可針對(duì)這些不良反應(yīng)或其他任何不良事件或反應(yīng)采取必要的支持性治療措施。

 

首次/早期臨床試驗(yàn)最好采用單一方案在一個(gè)臨床研究單位進(jìn)行，若有必要在多個(gè)中心開展，應(yīng)建立適當(dāng)?shù)男畔⑼▓?bào)系統(tǒng)，確保能夠?qū)⑿掳l(fā)現(xiàn)的安全性信息快速傳遞至所有參與機(jī)構(gòu)。

 

小結(jié)

 

新藥從非臨床過渡進(jìn)入首次/早期臨床試驗(yàn)時(shí)，受試者通常不會(huì)有臨床獲益，而且還可能存在很大的不確定和較高的安全性風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)特別關(guān)注受試者的安全性和試驗(yàn)方案的合理性。

 

在確定合理的早期臨床試驗(yàn)開發(fā)計(jì)劃時(shí)，為保護(hù)受試者免受不必要的風(fēng)險(xiǎn)傷害，應(yīng)對(duì)多種來源的安全性信息以及PK/PD研究信息綜合考慮，充分識(shí)別潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)性地制定合理有效的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃并確保其能夠在臨床試驗(yàn)中被有效執(zhí)行。

 

在臨床試驗(yàn)過程中，應(yīng)及時(shí)對(duì)收集的非臨床和臨床安全性信息進(jìn)行再評(píng)價(jià)，動(dòng)態(tài)調(diào)整隨后的劑量遞增和風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，必要時(shí)應(yīng)及時(shí)修訂臨床試驗(yàn)方案、暫?；蚪K止臨床試驗(yàn)。

 

文章來源：《中國(guó)新藥雜志》

 

原標(biāo)題：《新藥人體早期臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)控制策略的一般考慮》

 

作者：戴學(xué)棟，王慶利，孫濤（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）