您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2025-02-22 18:37
新藥的早期臨床試驗通常是為了獲得藥物在人體中的耐受性、安全性、藥動學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)的初始信息。一般包括單次/多次給藥耐受性試驗和藥動學(xué)試驗，另外還可能包括食物對生物利用度的影響試驗、特殊人群藥動學(xué)試驗以及早期概念驗證試驗。
這些試驗一般在健康受試者中進行，一些特定情況下也可能會在患者中進行。通常，參加這些早期臨床試驗的受試者預(yù)期不會有任何臨床獲益，尤其是首次人體臨床試驗，可能存在很大的不確定性，安全性風(fēng)險高，因此早期臨床試驗應(yīng)特別關(guān)注受試者安全和試驗方案的合理性。
試驗開始前必須對風(fēng)險因素進行評估，并制定風(fēng)險控制計劃，試驗過程中應(yīng)采取有效的風(fēng)險控制措施，及時收集和分析早期臨床試驗中的新發(fā)現(xiàn)信息，尤其是從人體獲得的早期PK/PD信息，適時修改試驗方案、暫?；蚪K止臨床試驗，并通過監(jiān)查和稽查保障風(fēng)險控制措施的有效執(zhí)行。
2006年在英國開展的一項靶向CD28的單抗藥物(TGN1412)的首次人體臨床試驗中，6名健康受試者在首次用藥后出現(xiàn)了嚴重的危及生命的細胞因子風(fēng)暴；因此EMA于2007年發(fā)布了專門針對首次臨床試驗風(fēng)險識別和減輕策略的指導(dǎo)原則。
2016年在法國開展的一項小分子藥物(BIA10-2473，脂肪酸酰胺水解酶)首次人體臨床試驗中，1例健康受試者在接受多次給藥后死亡。EMA再次對實施了接近10年的首次臨床試驗的指導(dǎo)原則進行了修訂，于2017年7月20日更新發(fā)布了題為“Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products”指導(dǎo)原則終稿。
本文主要結(jié)合該指導(dǎo)原則、現(xiàn)行ICH指導(dǎo)原則以及審評實踐，探討新藥從非臨床過渡進入早期臨床試驗時的風(fēng)險識別和控制的考慮要點，以期為參與新藥研發(fā)的各方提供參考。
風(fēng)險識別的考慮
通常首次/早期臨床試驗前的非臨床安全性研究可闡明藥物的毒性反應(yīng)特征及相應(yīng)的毒性靶器官，這些信息可用于估算首次人體臨床試驗的安全起始劑量和劑量范圍，確定潛在不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測指標，指導(dǎo)臨床風(fēng)險控制計劃的制定。
但非臨床安全性研究也有其局限性，從非臨床過渡到臨床時仍有很多不確定性，僅僅依靠非臨床安全性試驗可能不足以預(yù)測人體臨床試驗中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
為減少不確定性，盡可能獲得充分的安全性風(fēng)險信息，建議在進行首次/早期臨床試驗風(fēng)險評估時關(guān)注以下幾個方面。
靶點特性
首次/早期臨床試驗前，應(yīng)基于已有信息全面評價藥物作用靶點的特性，包括：①靶點的結(jié)構(gòu)、功能(生物學(xué)功能及下游生物學(xué)效應(yīng))、分布(組織特異性、細胞特異性、疾病特異性、人群特異性)、表達水平和調(diào)控情況等；②靶點在動物和人體中的差異及基因多態(tài)性；③與目標作用靶點相關(guān)或相類似的靶點及潛在的脫靶風(fēng)險。
當藥物及作用靶點具有以下特點時，應(yīng)引起高度關(guān)注：①涉及多條信號通路或多靶點交叉；②涉及生物級聯(lián)效應(yīng)或者細胞因子釋放，有可能會導(dǎo)致某一無法被生理反饋機制完全控制的生物放大效應(yīng)，例如在免疫系統(tǒng)或凝血系統(tǒng)中的級聯(lián)反應(yīng)；③藥物可與作用靶點不可逆或長時間結(jié)合；④動物模型(如基因敲除、轉(zhuǎn)基因或人源化動物)中可見嚴重毒性風(fēng)險；⑤與類似結(jié)構(gòu)的化合物比較，與靶點有更強的親和力和/或產(chǎn)生更強的功能活性。
藥理學(xué)特征
應(yīng)關(guān)注藥物的藥理作用方式，包括藥理反應(yīng)的性質(zhì)(如激動、拮抗、清除等)和強度(如Emax等)，尤其是暴露量-效應(yīng)曲線的類型和曲線陡峭程度。
推薦采用PK/PD模型評估擬開發(fā)藥物的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系，若藥物在目標劑量范圍內(nèi)的劑量-暴露量-效應(yīng)曲線呈非線性，如：有最大平臺效應(yīng)，超劑量比例增加，呈U形或鐘形，具有時間依賴性等，應(yīng)引起高度關(guān)注。
次要藥理學(xué)試驗也有助于安全性評估，如與相似靶點及人體重要的功能酶、受體、離子通道的親和/抑制/激活活性研究，單克隆抗體與Fc受體的親和力及潛在免疫毒性風(fēng)險研究等。
毒理學(xué)特征
首次人體臨床試驗前，應(yīng)按照ICHM3(Ｒ2)，ICHS6(Ｒ1)以及ICHS9的要求，階段性地完成支持擬定臨床試驗方案(入組人群、給藥途徑、給藥期限和給藥方案等)的毒理學(xué)試驗和相關(guān)毒性風(fēng)險評價。
支持藥物早期開發(fā)的關(guān)鍵毒理學(xué)試驗一般包括安全藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性和局部耐受性試驗等，其試驗結(jié)果是藥物風(fēng)險識別最主要的依據(jù)。所有毒理學(xué)試驗項目應(yīng)遵循GLP規(guī)范，試驗設(shè)計和實施應(yīng)參考相應(yīng)ICH指導(dǎo)原則和國內(nèi)指導(dǎo)原則，有充分合理的動物種屬、性別、年齡和數(shù)量的選擇依據(jù)，給藥劑量應(yīng)能充分暴露藥物潛在的毒性反應(yīng)。
對毒性結(jié)果的評價，應(yīng)關(guān)注毒性反應(yīng)的性質(zhì)、嚴重程度、劑量反應(yīng)關(guān)系及可逆性等，并應(yīng)特別關(guān)注人體相關(guān)性的邏輯評價。如果在毒性試驗中發(fā)現(xiàn)嚴重的毒性風(fēng)險或動物死亡，還應(yīng)對可能的毒性機制或死亡原因以及劑量相關(guān)性進行評估(如詳細的組織病理學(xué)檢查、與毒性機制相關(guān)的額外的安全終點檢查等)。
分析預(yù)測人體出現(xiàn)該毒性相關(guān)的嚴重不良事件的概率、嚴重程度和暴露范圍，確認是否存在預(yù)測該毒性的臨床生物標志物，評估該風(fēng)險在臨床是否可被監(jiān)測、降低或控制，最終確定該毒性風(fēng)險對于受試者是否可被視為可接受的風(fēng)險。
動物模型的相關(guān)性和局限性
由于種屬差異，藥物在動物中表現(xiàn)出的生物學(xué)反應(yīng)可能與人體反應(yīng)存在質(zhì)和量的不同。臨床試驗前，應(yīng)全面評價動物模型與人體的相關(guān)性和局限性，證據(jù)權(quán)重法應(yīng)包括對體外、離體以及體內(nèi)數(shù)據(jù)的綜合考慮。
動物和人體差異的考慮要素主要包括：①靶點在動物和人體中差異，包括結(jié)構(gòu)、功能、分布和表達水平的差異；②藥物與靶點結(jié)合或占位的差異以及所誘導(dǎo)的功能效應(yīng)的差異；③藥動學(xué)方面的差異，如代謝產(chǎn)物、蛋白結(jié)合率以及生物利用度的差異；④健康狀態(tài)的差異，如降糖藥物在正常動物中的藥理放大作用與糖尿病患者的相關(guān)性。
當發(fā)現(xiàn)存在種屬特異性的證據(jù)時，往往意味著動物實驗預(yù)測人體反應(yīng)的不確定性增加，有可能會導(dǎo)致對藥理作用、藥動學(xué)以及毒性反應(yīng)的錯誤理解。
然而即使被認為是相關(guān)動物，也沒有任何一種動物可完全預(yù)測人體不良反應(yīng)，因此非臨床安全性試驗中一般應(yīng)采用2種相關(guān)動物種屬。
對于某些生物制品，可能僅能確定一種相關(guān)動物，若能提供充分的合理性依據(jù)，也可僅采用1種相關(guān)動物。但對于采用單一動物種屬進行的有限毒性發(fā)現(xiàn)的非臨床安全性試驗，進行風(fēng)險評價時應(yīng)十分謹慎，應(yīng)將動物實驗預(yù)測的不確定性納入風(fēng)險評價的考慮中。
在某些情況下，如果無相關(guān)動物種屬，采用同源替代分子、體外人體細胞或離體組織、轉(zhuǎn)基因動物、人源化動物或疾病動物模型進行試驗可獲得更多相關(guān)信息。
受試藥物的質(zhì)量代表性
非臨床試驗中所用受試藥物的質(zhì)量應(yīng)能代表人體臨床試驗樣品。在藥物開發(fā)過程中尤其是開發(fā)早期，生產(chǎn)工藝可能會發(fā)生變更，這些變更可能會導(dǎo)致藥物質(zhì)量屬性發(fā)生改變，進而影響其臨床安全性和/或有效性。
藥物開發(fā)從非臨床過渡到臨床時，為確保非臨床和臨床受試藥物的質(zhì)量差異不會對藥物的臨床表現(xiàn)尤其是安全性產(chǎn)生不良影響，在進行風(fēng)險評估時，應(yīng)對關(guān)鍵毒理試驗所用試驗樣品與臨床試驗擬用樣品之間的藥學(xué)可比性進行分析(包括但不限于結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)、生物活性、有關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)、粒徑分布、穩(wěn)定性和包材相容性等)，評估藥學(xué)質(zhì)量差異對安全性和/或有效性的潛在影響，必要時應(yīng)進行非臨床橋接研究或采用代表性樣品重新進行相關(guān)非臨床安全性試驗。
同類/類似藥物的安全性信息
若有相似分子結(jié)構(gòu)/靶點/作用機制的同類/類似藥物，這些同類藥物已知的非臨床和臨床安全性信息，對擬開發(fā)藥物的風(fēng)險識別和風(fēng)險控制也有一定的參考價值。
對這些藥物非臨床和臨床相關(guān)性的分析，有助于更好地理解擬開發(fā)藥物非臨床試驗價值的不確定性。臨床試驗中應(yīng)關(guān)注這些同類/類似藥物已識別的風(fēng)險(尤其是擬開發(fā)藥物尚未暴露的風(fēng)險)，針對性地制定監(jiān)測和防控措施。
早期臨床試驗的風(fēng)險控制策略
應(yīng)根據(jù)已識別的潛在風(fēng)險針對性地制定早期臨床試驗風(fēng)險控制計劃，以保護受試者安全。
臨床試驗方案中應(yīng)描述風(fēng)險控制的策略，包括監(jiān)測和控制不良反應(yīng)的詳細方案，以及在必要時修訂或中斷臨床試驗的程序和責任。
臨床試驗的一些關(guān)鍵設(shè)計可有助于控制、減輕風(fēng)險。設(shè)計早期人體臨床試驗時至少應(yīng)關(guān)注以下幾方面內(nèi)容。
受試者的選擇
早期臨床試驗選擇健康受試者還是患者，應(yīng)基于科學(xué)和倫理考慮，根據(jù)安全性和獲益確定受試者。
選擇受試者的考慮因素包括：
①該類藥物固有的已知風(fēng)險；
②分子靶點特性；
③任何持久的或不可逆的藥理作用；
④任何直接或潛在的長期毒性；
⑤非臨床安全性試驗的相關(guān)性；
⑥健康受試者和患者中靶點的相對表達情況，如癌癥患者中的藥物靶點表達水平可能會較健康受試者高；
⑦健康受試者和患者中的組群變異性(患者中可能存在更高的變異性)；
⑧患者和健康受試者之間潛在的藥物基因組學(xué)差異；
⑨受試者生活方式的可能影響，如吸煙、飲酒和過度運動等；
⑩與其他治療藥物合用可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)和/或解釋結(jié)果的困難程度；
?患者從其他藥物或干預(yù)中獲益的能力；
?藥物預(yù)期的治療窗；
?受試者在多個藥物臨床試驗中同時暴露或者重復(fù)暴露的風(fēng)險，沒有脫離治療間期的受試者不應(yīng)重復(fù)進入臨床試驗。
受試者的安全性評估和干預(yù)措施
在臨床試驗方案中，除常規(guī)安全性監(jiān)測指標(如生命體征、心電圖、呼吸、臨床實驗室檢查或一般神經(jīng)學(xué)評估、體格檢查和面談等)外，還應(yīng)針對非臨床以及其同類藥物研究中所識別的風(fēng)險制定合理的安全性監(jiān)測和控制措施。
所有的安全性監(jiān)測和控制措施的具體內(nèi)容和時間安排都應(yīng)預(yù)先明確。在受試者入組后，應(yīng)定期進行安全性評估，當人體出現(xiàn)某一不良反應(yīng)時，快速對所有可用的非臨床(PK，PD和毒理學(xué)數(shù)據(jù))及新產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)(PK，PD和安全性數(shù)據(jù))進行整合分析評估，可在毒性發(fā)展的早期或可能可逆的階段及早采取干預(yù)措施，控制和減輕風(fēng)險。
此外，在臨床試驗方案中還應(yīng)對受試者的后期隨訪進行規(guī)定，以監(jiān)測可能出現(xiàn)的遲發(fā)性不良反應(yīng)。
起始劑量的選擇
在首次人體臨床試驗中，起始劑量的選擇被認為是藥物由非臨床向臨床開發(fā)過渡過程中的一個重要環(huán)節(jié)。為保證受試者的安全，首次人體臨床起始劑量應(yīng)當足夠低，以避免在人體出現(xiàn)不良反應(yīng)。但是起始劑量過低，又容易導(dǎo)致不必要的劑量遞增。
因此，選擇一個既能確保受試者安全又可允許以合理的速度和梯度快速達到臨床試驗?zāi)繕?通常為研究藥物在人體中的耐受性和藥動學(xué)特征)的起始劑量，對于藥物的臨床開發(fā)至關(guān)重要。
確定人體起始劑量時，應(yīng)對所有相關(guān)的非臨床數(shù)據(jù)進行考慮，包括藥理學(xué)、藥代/毒代動力學(xué)、毒理學(xué)以及劑量/暴露-反應(yīng)關(guān)系等。此外，具有相似分子結(jié)構(gòu)或作用機制的藥物的非臨床和臨床數(shù)據(jù)也有一定的參考價值。
在健康受試者中，理想的起始劑量應(yīng)低于預(yù)期產(chǎn)生藥效作用的劑量，可采用多種方法估算。通常，在最敏感和最相關(guān)的動物種屬中進行的非臨床安全性試驗中確定的未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)可提供最重要的信息。
基于NOAEL，通過體表面積、異速增長因子(allometricfactors)和/或藥代數(shù)學(xué)模型(PK/PD模型、PBPK模型)校正，可推算人體等效劑量(HED)或人體暴露量。
對于某些存在風(fēng)險影響因素的藥物，如具有免疫激活作用的生物技術(shù)藥物，動物藥效學(xué)以及采用人體組織/細胞進行的體外藥效學(xué)信息也可為人體起始劑量的選擇提供進一步的指導(dǎo)，如推算人體最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量水平(MABEL)或藥理活性劑量(PAD)。
采用藥效學(xué)數(shù)據(jù)時，需考慮藥物在人體和動物之間作用方式的敏感性差異，包括采用人和相關(guān)動物細胞進行的靶點結(jié)合力和受體占位研究結(jié)果的比較。如有可能，建議采用一個合適的藥代數(shù)學(xué)模型(如PK/PD模型)推算MABEL和PAD，這也是目前國外藥企經(jīng)常采用的方法。
在推算出HED，MABEL和PAD后，為進一步減少臨床試驗中潛在不良反應(yīng)的發(fā)生，一般都會采用一個合適的安全系數(shù)來計算人體起始劑量。
安全系數(shù)的選擇應(yīng)考慮：①藥物活性物質(zhì)及其作用靶點的新穎程度、認知程度以及與之相關(guān)的潛在風(fēng)險；②非臨床安全性試驗所采用動物與人體相關(guān)程度，如藥物體外代謝差異，受體或靶點組織分布、親和力差異等；③非臨床安全性試驗中發(fā)現(xiàn)的毒性反應(yīng)及臨床試驗中的可監(jiān)測能力；④劑量/暴露-反應(yīng)曲線特征，包括效應(yīng)的強度、持續(xù)時間和可恢復(fù)性，劑量-效應(yīng)曲線的形狀和曲線的陡峭程度等，且應(yīng)充分考慮人體藥理學(xué)活性高于動物所帶來的不確定性。
當采用不同的計算方法(如NOAEL，MABEL等)得出不同的人體起始劑量時，為最大限度保證受試者的安全，應(yīng)采用最低值，否則應(yīng)闡明理由。對于在患者中開展的首次臨床試驗，選擇起始劑量時除考慮上述要素外，還應(yīng)考慮疾病的特征以及入組患者疾病的嚴重程度。
起始劑量不宜太低于預(yù)期治療劑量，某些特殊情況下，也可能會采用其他方法計算患者首次臨床試驗的起始劑量，如治療晚期腫瘤的細胞毒類藥物，常采用嚙齒類動物的STD10(10%的動物出現(xiàn)嚴重毒性反應(yīng)劑量)的1/10或非嚙齒類動物的最高無嚴重毒性劑量(HNSTD，定義為不會導(dǎo)致致命性或不可逆性毒性反應(yīng)的最高劑量水平)的1/6作為起始劑量。但對于具有免疫激動特性的生物藥物，起始劑量的選擇應(yīng)考慮采用MABEL法。
遞增劑量的選擇
除確定起始劑量外，隨后的劑量遞增也應(yīng)有依據(jù)。
兩劑量之間的遞增劑量應(yīng)根據(jù)非臨床試驗中劑量/暴露量-效應(yīng)關(guān)系(尤其是暴露量-效應(yīng)關(guān)系)制定，若劑量/暴露量-效應(yīng)曲線比較陡峭，或劑量/暴露量與效應(yīng)之間有較大的不確定性，或缺乏預(yù)測嚴重毒性的生物標志物時，應(yīng)采用較小的遞增幅度。
另外，還需關(guān)注非臨床安全性試驗中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的臨床可監(jiān)測性和可恢復(fù)性，若預(yù)期人體不良反應(yīng)僅可在病理生理學(xué)晚期階段才可監(jiān)測到，或可能會導(dǎo)致器官功能的不可逆性損傷，也應(yīng)采用較小的遞增幅度。
除了在非臨床試驗中已識別的風(fēng)險外，還應(yīng)將人體早期試驗劑量下的暴露量、效應(yīng)和安全性信息考慮在內(nèi)。在一些情況下，如臨床試驗結(jié)果與預(yù)期有明顯的不同，或發(fā)現(xiàn)存在非線性藥動學(xué)/藥效學(xué)證據(jù)時，可能需要對擬定的劑量遞增方案進行調(diào)整。
最大劑量的選擇
首次臨床試驗通常是為了確定在后續(xù)臨床研究中預(yù)期采用的藥物劑量、暴露范圍和人體耐受性，提供藥物劑量/暴露量與藥物反應(yīng)關(guān)系的早期評估信息。因此，臨床試驗方案中應(yīng)設(shè)定最大給藥劑量和明確的試驗終止標準。
最大給藥劑量的設(shè)計應(yīng)基于已獲得的所有非臨床試驗數(shù)據(jù)，包括：藥效、藥代/毒代、毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)以及預(yù)期的治療劑量范圍(可基于PK/PD研究推測)。若已有非臨床信息或數(shù)學(xué)模擬模型提示藥物暴露有平臺期，選擇最大劑量時應(yīng)給予考慮，即使繼續(xù)增加劑量無安全性方面的擔憂。
另外，選擇最大劑量時還應(yīng)考慮靶點飽和度，例如預(yù)期的治療效應(yīng)與酶抑制相關(guān)時，應(yīng)考慮何時可達到完全抑制，這時再增加劑量也不會獲得更大的治療效應(yīng)。
通常在健康受試者中，最大劑量不應(yīng)超過預(yù)期治療劑量范圍，但如果有科學(xué)依據(jù)并且從安全性方面(毒性反應(yīng)可監(jiān)測、可控制并且可逆)可以接受，也可謹慎進行更高劑量的探索。
而對于采用患者進行的首次臨床試驗，應(yīng)明確規(guī)定最大耐受劑量(MTD)，最大劑量不應(yīng)超過MTD，選擇最大劑量時應(yīng)考慮預(yù)期的治療劑量和獲益/風(fēng)險比。對于晚期腫瘤患者以及其他致命性疾病患者，首次臨床試驗最大劑量可不受非臨床試驗中最高劑量或最大暴露量的限制。
哨兵給藥
若合適，每一劑量組最好能設(shè)計一個哨兵給藥，即在組內(nèi)其他受試者給藥前，采用1例受試者給予單一劑量的受試藥物。
若試驗采用安慰劑對照，應(yīng)各采用1例受試者分別同時給予受試藥物和安慰劑。
每一組內(nèi)首劑給藥者與組內(nèi)其他受試者應(yīng)間隔充足的觀察期以便觀察任何可能的不良反應(yīng)和不良事件。觀察期的時間主要取決于藥物的特征和已獲得的數(shù)據(jù)，包括非臨床藥動學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，同時還應(yīng)考慮同類藥物的臨床經(jīng)驗和已識別的風(fēng)險因素。
在觀察期結(jié)束、組內(nèi)其他受試者給藥前，應(yīng)對獲得的所有數(shù)據(jù)進行評價，若達到停藥標準，其他受試者應(yīng)立即停止給藥。
設(shè)置哨兵給藥可最大限度避免組內(nèi)所有受試者全部同時出現(xiàn)嚴重不良事件。符合以下條件時，必需設(shè)置哨兵給藥：①在很大程度上存在嚴重的不確定性；②任何潛在嚴重不良事件被預(yù)測有充足的概率可通過單個受試者給藥后檢出；③與不良事件相關(guān)的風(fēng)險具有潛在的醫(yī)學(xué)意義。
例如，對于免疫激動劑藥物，由于存在種屬間差異，很難基于暴露量預(yù)測其活性并且明顯的活性可能會導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)，就有必要在起始劑量組設(shè)置哨兵給藥。對于一個暴露-效應(yīng)曲線比較陡峭或者預(yù)期在靶器官組織中可迅速蓄積的藥物，可在更高的劑量組設(shè)置哨兵給藥。
過渡到下一劑量組的注意事項
首次人體臨床試驗的劑量遞增是一個動態(tài)調(diào)整的過程，應(yīng)及時對已有的非臨床/臨床數(shù)據(jù)(尤其是PK/PD分析數(shù)據(jù))進行分析評估，根據(jù)PK/PD分析結(jié)果，在必要時對后續(xù)遞增劑量進行調(diào)整，以降低風(fēng)險或提高遞增效率。
在過渡到下一劑量組前，應(yīng)對上一劑量組所有新產(chǎn)生的數(shù)據(jù)(PK，PD以及安全性數(shù)據(jù))進行評價。在某些情況下，如藥效作用持續(xù)時間比較短時，PK-PD也可在缺乏PK或PD數(shù)據(jù)的情況下僅對安全性數(shù)據(jù)進行評價。但最好能對之前所有劑量組數(shù)據(jù)采用累積的方式評價，這樣就可將劑量遞增之后延遲發(fā)生的安全性問題納入評估中。
評估時的考慮主要包括：是否達到預(yù)先設(shè)定的停藥標準；暴露量是否超過了暴露限制；同時還應(yīng)關(guān)注任何與非臨床試驗中識別的藥效或毒性靶點相關(guān)的信號。
將已獲得的所有劑量組PK，PD或PK/PD數(shù)據(jù)與已知的非臨床數(shù)據(jù)及安全性信息進行對比，基于這些信息決定是否可過渡到下一劑量組，同時根據(jù)評價結(jié)果(如發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的反應(yīng))考慮是否需要對試驗方案進行修訂，如增加安全性監(jiān)測指標、延長隨訪時間等。
從上一劑量組過渡到下一劑量組的時間間隔應(yīng)根據(jù)非臨床和臨床PK、PD數(shù)據(jù)以及同類藥物的相關(guān)數(shù)據(jù)確定。
停藥標準
臨床試驗方案中應(yīng)預(yù)先制定明確的停藥標準，并應(yīng)明確規(guī)定是試驗終止還是暫時中止。
若對已有數(shù)據(jù)進行完整評估并對方案進行修訂后再次啟動給藥時，修訂方案中應(yīng)說明繼續(xù)進行臨床試驗的擬定給藥劑量的依據(jù)，以及關(guān)于試驗方案調(diào)整的任何細節(jié)，包括新增的安全性監(jiān)測指標等。
原則上應(yīng)對以下每項定義停藥標準：①試驗終止；②單個受試者停止給藥；③組內(nèi)停止給藥；④劑量遞增停止。
可為上述每一項制定單獨的停藥標準，也可多個項下采用相同的停藥標準，例如，劑量遞增的停藥標準可與組內(nèi)停藥標準或單個受試者停藥標準相同。
健康受試者臨床試驗的停藥標準應(yīng)包括：①在1名受試者中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。②在同一劑量組2名受試者中出現(xiàn)重要不良反應(yīng)。
考慮停藥標準時，應(yīng)基于對數(shù)據(jù)的滾動評價，評價時的考慮要素包括：①出現(xiàn)的中度不良反應(yīng)，以及與藥效作用的相關(guān)性；②出現(xiàn)反應(yīng)的受試者人數(shù)；③同一受試者并發(fā)出現(xiàn)的多種不良反應(yīng)；④其他同類藥物發(fā)現(xiàn)的潛在安全性信號。
在患者中，還應(yīng)考慮相對基線值的改變，而不是基于健康受試者的正常上限標準。停藥標準中通常還會規(guī)定臨床最大暴露量(Cmax或AUC)，這是指組內(nèi)單個受試者的最大臨床暴露量而不是組平均暴露量。
與之前版本不同的是，對于僅依據(jù)非臨床參數(shù)制訂的停藥標準，EMA不再要求停藥標準下的最大暴露量必須與非臨床試驗中最相關(guān)動物種屬的NOAEL劑量下的暴露量相當，這是合理的，因為動物和人不同?；谂c人不相關(guān)的毒性或藥理放大作用確定的NOAEL，可能會影響臨床最佳有效劑量的確定。
但如果在非臨床安全性試驗中發(fā)現(xiàn)嚴重毒性或無先兆信號的動物死亡，且無合適的臨床標志物進行監(jiān)測，仍建議停藥標準的最大暴露量與非臨床試驗中最相關(guān)動物種屬的NOAEL劑量下的暴露量相當，適當時還應(yīng)將已有的PK數(shù)據(jù)和安全因子考慮在內(nèi)。
總之，應(yīng)綜合考慮非臨床和臨床的整體數(shù)據(jù)確定停藥標準的臨床最大暴露量。
研究單位的場地設(shè)施與人員
首次/早期臨床試驗應(yīng)在適當?shù)呐R床研究單位開展，臨床研究單位應(yīng)配備在緊急條件下(如心臟急救、過敏反應(yīng)、細胞因子釋放綜合征、休克、低血壓等)可立即獲得的急救設(shè)備和人員，并可隨時獲得重癥監(jiān)護設(shè)施。
臨床試驗的研究者應(yīng)具備實施早期臨床試驗所需的經(jīng)驗和技能。臨床工作人員應(yīng)進行相應(yīng)的培訓(xùn)，能夠理解藥物的作用靶點和作用機制，能夠識別預(yù)期的不良反應(yīng)，并可針對這些不良反應(yīng)或其他任何不良事件或反應(yīng)采取必要的支持性治療措施。
首次/早期臨床試驗最好采用單一方案在一個臨床研究單位進行，若有必要在多個中心開展，應(yīng)建立適當?shù)男畔⑼▓笙到y(tǒng)，確保能夠?qū)⑿掳l(fā)現(xiàn)的安全性信息快速傳遞至所有參與機構(gòu)。
小結(jié)
新藥從非臨床過渡進入首次/早期臨床試驗時，受試者通常不會有臨床獲益，而且還可能存在很大的不確定和較高的安全性風(fēng)險，因此應(yīng)特別關(guān)注受試者的安全性和試驗方案的合理性。
在確定合理的早期臨床試驗開發(fā)計劃時，為保護受試者免受不必要的風(fēng)險傷害，應(yīng)對多種來源的安全性信息以及PK/PD研究信息綜合考慮，充分識別潛在安全性風(fēng)險，針對性地制定合理有效的風(fēng)險控制計劃并確保其能夠在臨床試驗中被有效執(zhí)行。
在臨床試驗過程中，應(yīng)及時對收集的非臨床和臨床安全性信息進行再評價，動態(tài)調(diào)整隨后的劑量遞增和風(fēng)險控制計劃，必要時應(yīng)及時修訂臨床試驗方案、暫停或終止臨床試驗。
文章來源：《中國新藥雜志》
原標題：《新藥人體早期臨床試驗風(fēng)險識別和風(fēng)險控制策略的一般考慮》
作者：戴學(xué)棟，王慶利，孫濤（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）
來源：Internet
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
