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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-02-24 08:35
前言
青光眼是一種以進行性視神經(jīng)病變?yōu)樘卣鞯募膊?，是全球不可逆視力損害和失明的主要原因之一。以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGCs）逐漸退化為特征的視神經(jīng)病變。根據(jù)前房角的結(jié)構(gòu)，原發(fā)性青光眼可分為原發(fā)性開角型青光眼（POAG）和原發(fā)性閉角型青光眼（PACG）。據(jù)預測，全球青光眼的患病率將從 2013 年的約 6430 萬人上升到 2040 年的 1.118 億人。POAG 的全球合并患病率估計為 3.05%，而 PACG 為 0.50%。研究結(jié)果表明，POAG 在非洲裔人群中的發(fā)病率明顯較高，而 PACG 在亞洲人群中最為普遍「1」。
在中國，青光眼同樣是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，其高致盲率給患者生活和社會醫(yī)療帶來沉重負擔。我國40歲以上人群青光眼的總患病率為1.5%~3.6%，PACG的患病率為0.5%~1.6%，POAG的患病率為0.7%~2.6%。年齡是原發(fā)性青光眼已知的重要危險因素之一，一項有關(guān)年齡與青光眼發(fā)病率相關(guān)性的薈萃分析結(jié)果顯示，隨人群年齡增加，青光眼發(fā)病率呈指數(shù)倍增加；隨著中國老年人口占比不斷上升，預計在2020至2050年，中國POAG病例數(shù)將增加58.25%，PACG病例數(shù)將增加73.33%「2」。
1.新型治療藥物及器械
傳統(tǒng)上，青光眼治療主要圍繞降低眼壓展開。然而，隨著研究人員對該疾病有了更深入的了解，他們正在研究具有不同作用機制的新化合物。一些新興化合物專注于神經(jīng)保護，旨在保護對視覺傳導至關(guān)重要的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞。其他化合物則尋求增強眼部灌注，尤其是對視神經(jīng)的灌注。多項研究表明，神經(jīng)保護和眼部灌注有可能成為減緩青光眼進展的可調(diào)節(jié)因素。
1.1 神經(jīng)保護
ST266
一種首創(chuàng)的多靶點非細胞平臺生物制劑，來源于對出生后廢棄的足月胎盤羊膜上皮細胞的培養(yǎng)。鼻內(nèi)給藥可使藥物通過篩板穿過血腦屏障。事實上，在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)給藥后，該藥物在視神經(jīng)組織中的濃度最高。在臨床前研究中，給小鼠使用 ST266 后，與安慰劑相比，它減少了視神經(jīng)炎癥和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的損失。研究表明， ST266 生物制劑通過釋放各種營養(yǎng)因子，在青光眼中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。這些因子包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和血小板衍生生長因子。該藥物已完成用于青光眼治療的 I 期臨床試驗，目前正在進一步研究中。雖然還需要更多研究，但 ST266 有望作為一種神經(jīng)保護療法，預防視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）損傷和視神經(jīng)病變。
四氫大麻酚
四氫大麻酚（THC）在世界各國已被用作青光眼治療藥物。除了降低眼壓的作用外，THC 還具有神經(jīng)保護特性，并能改善眼部血流。四氫大麻酚是 THC 的合成形式，在一些歐洲國家已合法上市，并正在作為青光眼治療藥物進行研究。研究人員實驗室最近進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，單劑量的四氫大麻酚顯著增加了視神經(jīng)乳頭的血流（且不影響其自身調(diào)節(jié)能力），但對眼壓或眼灌注壓（OPP）沒有影響。雖然四氫大麻酚的具體作用機制仍有待進一步研究，但已表明大麻素會激活 CB1 受體，而該受體可引起血管舒張并降低血管阻力。
1.2 降低眼壓
TODDD
TODDD 是一種非侵入性的局部裝置，由柔軟的水凝膠材料制成，設(shè)計用于放置在上眼瞼下方。插入時無需麻醉劑、涂抹器或其他工具。該裝置長 20 毫米、寬 8 毫米、厚 1 毫米，可使各種藥物擴散到結(jié)膜中被吸收。幾種青光眼藥物，包括噻嗎洛爾、溴莫尼定和前列腺素類似物，通過 TODDD 遞送時都顯示出了療效。
裝載噻嗎洛爾的 TODDD：在一項研究中，研究人員對比了裝載噻嗎洛爾的 TODDD 與局部噻嗎洛爾滴眼液在 90 天內(nèi)對兔子降低眼壓的效果。結(jié)果顯示，眼壓持續(xù) 3 個月下降 5.5 毫米汞柱（較基線降低 37%）。同一研究表明，TODDD 的全身吸收率低于 0.1 納克 / 毫升，而局部噻嗎洛爾滴眼液組為 8.49 納克 / 毫升。在 90 天內(nèi)，沒有角膜或眼內(nèi)刺激的記錄。Vista
TODDD 的安全性和耐受性：為了評估安全性和耐受性，新英格蘭視光學院完成了一項研究。在這項研究中，將未裝載藥物的 TODDD 連續(xù) 4 周放置在 14 人的上眼瞼下。共有 10 人完成了研究，且均報告無視力變化或其他重大安全問題。值得注意的是，未完成研究的 4 人中有 3 人在 24 小時內(nèi)退出，原因是裝置穩(wěn)定性問題導致不適。結(jié)果表明，該裝置耐受性良好，且佩戴的前 24 小時內(nèi)可預測其依從性。藥物釋放的有效性和持續(xù)時間研究仍在進行中。然而，有一項針對人類的噻嗎洛爾研究表明，一個 TODDD 可連續(xù) 180 天釋放藥物。
OTX-TIC
OTX -TIC是一種裝載了曲伏前列素的淚點塞，專門用于降低眼壓。其依托的ELUTYX 技術(shù)是一種生物相容性和生物可降解的水凝膠基質(zhì)，可封裝藥物以提供持續(xù)和局部的給藥。局部給藥的目的是促進藥物的靶向給藥并最大限度地減少全身暴露。ELUTYX 具有高度的生物相容性，且不含防腐劑。這種水凝膠網(wǎng)絡(luò)是一種包裹藥物顆粒的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。給藥時，水凝膠基質(zhì)與水水合，然后藥物顆粒開始溶解，將藥物從水凝膠中向外擴散到周圍的局部組織中。藥物輸送完成后，水凝膠會生物降解并從體內(nèi)清除。該技術(shù)可以根據(jù)所需的治療要求，提供從幾天到幾個月的緩釋效果。多功能水凝膠平臺可用于遞送小分子和大分子重量的蛋白質(zhì)。
使用27G或26G針頭注射，植入虹膜角膜角。研究人員評估了該裝置的療效和留存率，研究結(jié)果顯示 10 天后留存率為 100%，眼壓降低 5.4 至 7.5 毫米汞柱，具體降幅取決于一天中的時間。然而，到第 30 天，留存率降至 42%，眼壓降低幅度降至 14%。該產(chǎn)品尚未獲得 FDA 的安全或有效性認證。
1.3 眼部灌注
NCX 470
NCX 470 是一種創(chuàng)新的第二代一氧化氮供體型前列腺素類似物，目前正在研發(fā)中。一氧化氮（NO）已被證明可通過常規(guī)途徑降低眼壓，并增加視神經(jīng)乳頭的灌注。同樣，NCX 470 可能通過增強眼部灌注使青光眼患者受益。研究人員以盧美根為對照，比較了 NCX 470 的神經(jīng)保護和眼部灌注效果。結(jié)果表明，NCX 470 增強了眼部血流，并改善了受缺血影響細胞的視網(wǎng)膜細胞功能。目前，NCX 470 正處于 3 期臨床試驗階段。
1.4 基因治療
基因治療已成為全身及眼部各種疾病治療的主要焦點「3」。（一個典型的例子是 Spark Therapeutics 公司的 Luxturna，首個獲得 FDA 批準的眼部基因治療藥物，于 2019 年獲批用于治療 2 型萊伯先天性黑蒙癥。）正在進行的基因治療研究有望揭示青光眼及其進展的潛在機制。由于青光眼并非由單一基因突變引起，目前的基因治療研究不僅旨在降低眼壓，還致力于識別與青光眼發(fā)展相關(guān)的基因。
研究人員已成功使用基因治療來增加眼前房的前列腺素水平。例如，一組研究人員使用重組腺相關(guān)病毒載體（rAAV）在血壓正常的棕色挪威大鼠中引入了一種轉(zhuǎn)基因。他們能夠在 12 個月內(nèi)實現(xiàn) 12.6% 至 43.2% 的劑量依賴性眼壓降低，且無不良反應。這種方法增加了 COX2 和 PTGFR 基因的表達，從而提高了前列腺素水平和受體可用性。
2.新型手術(shù)植入物
2.1 iDose TR
FDA于 2023 年 12 月批準了 iDose TR，這是一種前房內(nèi)植入物，裝載有曲伏前列素，旨在提供長達 3 年的持續(xù)青光眼治療。在一項 2 期試驗中，iDose TR 與每天兩次使用的 0.5% 噻嗎洛爾進行了對比。在 3 年時間里，該植入物顯著降低了平均基線眼壓，“慢釋放” 設(shè)計的眼壓降低幅度為 7.3 至 8 毫米汞柱，“快釋放” 設(shè)計的降低幅度為 7.6 至 8.8 毫米汞柱。在同一時期，噻嗎洛爾組的眼壓降低了 7.3 至 7.9 毫米汞柱。此外，在 3 年試驗期結(jié)束時，與使用噻嗎洛爾的患者相比，植入該裝置的患者中有更多人實現(xiàn)了眼壓控制（植入組為 63% 至 69%，噻嗎洛爾組為 45%）。一旦其效果減弱，可更換新的植入物，這有可能為患者提供長期治療。根據(jù)Glaukos財報，自上市以來，iDose TR 產(chǎn)品收入穩(wěn)定上升。2024年第一季度約為 100 萬美元，第二季度約為 400 萬美元，第三季度估計為 850 萬美元。第四季度預測顯示 iDose 的收入貢獻約為 1200 萬美元。
2.2 Durysta
Durysta 是一種可生物降解的植入物，含有 10 微克的貝美前列素，2020年獲得FDA批準。該植入物基于 ARTEMIS 1 和 2 研究報告的療效和安全性。其獲批適應癥為治療原發(fā)性開角型青光眼和眼高壓，且僅獲準單次給藥，因為在 3 期臨床試驗中重復給藥與角膜不良反應有關(guān)。由于內(nèi)皮細胞計數(shù)可能下降，該植入物禁用于眼部或眶周炎癥患者、角膜異常患者（如內(nèi)皮營養(yǎng)不良癥）以及有角膜移植史的患者。在最近的一項觀察性研究中，研究人員比較了植入 Durysta 后不同嚴重程度青光眼患者降低眼壓所需局部用藥數(shù)量的減少情況。臨床研究發(fā)現(xiàn)，輕度至中度青光眼患者在第 1、3 和 6 個月時局部用藥使用量減少最為明顯，而重度青光眼患者在第 1 個月時減少最為顯著。這些結(jié)果表明，雖然該植入物可在長達一年的時間內(nèi)減少對局部用藥的需求，但其在重度青光眼患者中的效果可能持續(xù)時間較短。需要更多研究來確定為什么該植入物在病情較輕的患者中療效更好。最常見的眼部不良反應是結(jié)膜充血，發(fā)生率為 27%。
2.3 SpyGlass
SpyGlass 系統(tǒng)是一種單件式人工晶狀體（IOL），第一個也是唯一一個適用于所有白內(nèi)障外科醫(yī)生的藥物緩釋遞送平臺。在襻 - 光學部連接處附有兩個小的載藥墊，設(shè)計用于在常規(guī)白內(nèi)障手術(shù)中植入。對兔子進行的臨床前動物研究表明，即使在高達最大預期劑量 10 倍的劑量下，經(jīng)過 9 個月的評估，也未檢測到全身藥物暴露或不良反應。一項針對 23 名患有青光眼或高眼壓癥（OHT）患者的初步人體試驗顯示，所有劑量組在 3 個月后平均眼壓降低了 45%（見下圖）。目前已啟動一項隨機、多中心的 I/II 期臨床試驗，以進一步評估 SpyGlass 系統(tǒng)與標準人工晶狀體聯(lián)合局部青光眼藥物相比的安全性和有效性，2024年11月已完成患者招募。
Spyglass 平臺管線有如下布局：
3.新型檢測方法
3.1 nGoggle
杜克大學的科學家開發(fā)了頭戴式 nGoggle 系統(tǒng)，這是一種便攜式穩(wěn)態(tài)視覺誘發(fā)電位（VEP）設(shè)備，用于測量視野（VF）損失。該設(shè)備能夠客觀評估視覺功能，并通過每周 3 次檢查，從對照組眼睛中識別出患有青光眼性視野損失的眼睛。此外，nGoggle 的測量結(jié)果顯示出足夠的重復性。該設(shè)備的便攜性和客觀性使其成為一種有前景的青光眼監(jiān)測工具；然而，還需要更多研究來更好地了解其準確性。
VR 眼鏡集成了無線腦電圖 (EEG)，一系列貼在頭皮上的電極用于測量大腦響應眼睛信號而產(chǎn)生的活動。幾分鐘內(nèi)，NGoggle 算法就能捕獲并分析足夠的數(shù)據(jù)，報告每只眼睛在患者視野范圍內(nèi)與大腦的溝通情況?；顒訙p少可能表明青光眼導致功能喪失。人們可以在玩基于 VR 的視頻游戲時接受青光眼檢測。
3.2 膜聯(lián)蛋白 - 5
膜聯(lián)蛋白 - 5 是一種在人體中廣泛表達的蛋白質(zhì)，長期以來一直作為各種疾病早期細胞凋亡的標志物，包括青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、阿爾茨海默病和帕金森病。膜聯(lián)蛋白 - 5 與磷脂酰絲氨酸結(jié)合，磷脂酰絲氨酸是細胞膜上的一種磷脂，在細胞凋亡早期會暴露在細胞膜外層。當標記有熒光標記物時，膜聯(lián)蛋白 - 5 可通過成像可視化。檢測凋亡視網(wǎng)膜細胞（DARC）項目采用了這種方法。在一項 I 期試驗中，DARC 項目發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，青光眼隊列中所有劑量下正在經(jīng)歷凋亡的細胞數(shù)量顯著更高，且未報告重大不良事件。雖然還需要更多研究，但這種方法有可能提供一種實時的、與眼壓無關(guān)的指標，用于評估青光眼的進展。
結(jié)語
總之，青光眼治療領(lǐng)域的不斷發(fā)展強調(diào)了創(chuàng)新方法的重要性，正從降低眼壓的單一維度向神經(jīng)保護、血流調(diào)控、基因治療等多靶點時代跨越。
新型藥物遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)，為患者的治療體驗帶來了革命性的改善。以往，患者可能因頻繁用藥的不便而難以保證治療的依從性，如今新型遞送系統(tǒng)能夠以更便捷、高效的方式將藥物送達作用部位，極大地提高了患者的依從性。
早期診斷技術(shù)的進步同樣意義重大。借助這些先進技術(shù)，醫(yī)生能夠更早地發(fā)現(xiàn)青光眼的跡象，使得預防性治療的時間窗口得以顯著前移。這不僅有助于及時遏制病情發(fā)展，還能在一定程度上降低疾病對患者視力的損害。
此外，基因編輯技術(shù)也在青光眼治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。它正逐步打通從實驗室研究到臨床應用的轉(zhuǎn)化路徑，有望從根源上對青光眼進行干預，為患者提供更為精準、有效的治療方案 。
來源：青白視角
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