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抗體-藥物偶聯(lián)（antibody-drug conjugates, ADCs）概念的提出要追溯到20世紀(jì)初，最早由Paul Ehrlich提出的“魔法子彈”理論，即抗體偶聯(lián)毒素可以改善治療的特異性。時(shí)至今日，已有多款A(yù)DCs獲準(zhǔn)上市。ADCs藥物的特點(diǎn)是雖然治療窗口較傳統(tǒng)化療寬，但與大部分單抗相比，還是要窄上不少。主要原因是ADCs導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性和血液毒性等限制了劑量提升。為改善這一不足，除了從ADCs結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)入手外，臨床給藥方案的優(yōu)化也很關(guān)鍵。

 

2024年3月，F(xiàn)DA頒布了《Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates Guidance for Industry》，強(qiáng)調(diào)了生物分析方法、給藥策略、劑量或暴露量/效應(yīng)關(guān)系分析等因素在ADC藥物臨床開(kāi)發(fā)中的重要性。FDA在《Project Optimus: Reforming the dose optimization and dose selection paradigm in oncology》中，也強(qiáng)調(diào)了ADCs藥物的臨床劑量?jī)?yōu)化。本文從臨床藥理角度分析FDA批準(zhǔn)上市的12款A(yù)DCs藥物臨床劑量設(shè)置合理性，主要引自Qianqian Hu等人文章，doi: 10.1016/j.xphs.2024.10.002.

 

Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg®)

 

Gemtuzumab ozogamicin（GO）是一款靶向CD33的ADC，2000年批準(zhǔn)上市，用于CD33陽(yáng)性AML治療，給藥劑量9mg/m2，Q2W，IV。不過(guò)，本品上市后藥物監(jiān)測(cè)和回顧性研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，比如靜脈閉塞性疾?。╒OD）、致命性過(guò)敏反應(yīng)、肝毒性和成人呼吸窘迫綜合征。再加上Ⅲ期確證性臨床研究失敗，于2010年退市。

 

不過(guò)，考慮到AML并無(wú)有效治療藥物，工業(yè)界對(duì)GO的研究熱情未減。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，將9mg/m2總劑量進(jìn)行分割后給藥（即將9mg/m2，day1和day15給藥改成3mg/m2，Day1、4、7給藥），可以有效降低VOD和死亡率，且維持原有藥效。臨床藥理學(xué)研究綜述中的E-R關(guān)系分析顯示，完全緩解率（CR）與暴露量之間（總抗體的Cmax、AUC）的關(guān)系是相對(duì)固定的，即3mg/m2引起的Cmax、AUC降低并未帶來(lái)藥效的損失。不過(guò)，一項(xiàng)回顧性分析顯示，將8項(xiàng)GO臨床Ⅰ-Ⅲ期的597例AML患者數(shù)據(jù)綜合分析，更高的暴露量與更高的緩解率有相關(guān)性。另外，E-R安全性分析顯示，更高的Cmax與3級(jí)及以上不良反應(yīng)有關(guān)，如VOD、AST升高、膽紅素血癥、低白蛋白血癥。

 

結(jié)合整體獲益-風(fēng)險(xiǎn)，2017年，F(xiàn)DA重新批準(zhǔn)該藥上市。

 

Brentuximab vedotin (Adcetris®)

 

Brentuximab vedotin是一款靶向CD30的ADC，2011年獲批，用于霍奇金淋巴瘤、系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤等疾病的治療。給藥劑量3mg/kg，Q3W，IV輸注。該劑量也是本品的MTD。

 

E-R分析主要采用的ADC濃度和毒素濃度?？偪贵w濃度與ADC濃度高度相關(guān)，故未進(jìn)行單獨(dú)分析。E-R分析發(fā)現(xiàn)，客觀緩解率（ORR）與ADC的谷濃度Ctrough呈正相關(guān)。有趣的是，與毒素Ctrough呈負(fù)相關(guān)。原因可能是，毒素需要結(jié)合在抗體上，才能到達(dá)腫瘤，發(fā)揮藥效。高游離毒素濃度對(duì)藥效來(lái)講，反而不是什么好事。E-R安全性分析發(fā)現(xiàn)，ADC濃度與2級(jí)及以上外周神經(jīng)病理、3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少相關(guān)，出現(xiàn)以上AE需要調(diào)整給藥劑量。

 

Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®)

 

Ado-trastuzumab emtansine是一款HER2靶點(diǎn)ADC，2013年獲批，用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。給藥劑量3.6mg/kg，Q3W，IV輸注。該劑量也是本品的MTD。

 

E-R分析采用Cycle1的基于模型預(yù)測(cè)的ADC最低濃度（Cmin）作為暴露量指標(biāo)，OS、PFS和ORR作為藥效指標(biāo)。結(jié)果顯示，更高的暴露量與更好的藥效相關(guān)。安全性E-R分析，未見(jiàn)暴露量與AE之間的相關(guān)性。

 

Inotuzumab ozogamicin (Besponsa®)

 

Inotuzumab ozogamicin是一款靶向CD22的ADC產(chǎn)品，2017年獲批，用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體ALL。給藥方案為Day1、Day8和Day15分別給予0.8、0.5和0.5 mg/m2，共計(jì)1.8 mg/m2，IV輸注1h。1.8 mg/m2也是本品劑量探索階段的MTD劑量。

 

E-R關(guān)系分析數(shù)據(jù)采集自的1.8 mg/m2的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，1.2mg/m2、1.6 mg/m2、1.8 mg/m2的Ⅰ/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。CR/CRi率與首個(gè)cycle的Cavg呈正相關(guān)。安全性E-R分析，未見(jiàn)暴露量與AE之間的相關(guān)性。

 

不過(guò)，F(xiàn)DA認(rèn)為本品出現(xiàn)比較高的VOD發(fā)生率，對(duì)最佳劑量的探索是不夠的。還好本品上市早，如果按現(xiàn)在的FDA要求，劑量選擇方面估計(jì)會(huì)被挑戰(zhàn)。

 

Polatuzumab vedotin (Polivy®)

 

Polatuzumab vedotin靶向CD79b，2019年上市，與利妥昔單抗和苯達(dá)莫司汀聯(lián)用，用于復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療。劑量爬升范圍為0.1mg/kg-2.4mg/kg。雖然尚未達(dá)到MTD，但考慮到預(yù)期的安全性風(fēng)險(xiǎn)，未進(jìn)一步探索更高劑量。最初擬定的RP2D為2.4mg/kg，但加入利妥昔單抗聯(lián)用后，出現(xiàn)患者死亡率的增加。而且，其它AE發(fā)生率方面，也顯示出1.8mg/kg較2.4mg/kg的優(yōu)勢(shì)，故FDA建議對(duì)1.8mg/kg劑量進(jìn)行進(jìn)一步探索。最終，本品上市的方案為1.8mg/kg，Q3W，IV輸注。

 

0.1-2.4mg/kg范圍E-R有效性分析顯示，ADC濃度與有效性（最佳緩解和ORR）呈正相關(guān)，支持1.8mg/kg較低劑量更優(yōu)。E-R安全性分析顯示，ADC濃度與2級(jí)及以上外周神經(jīng)病理有關(guān)，毒素濃度與3級(jí)及以上貧血有關(guān)。

 

Enfortumab vedotin-ejfp (Padcev®)

 

Enfortumab vedotin-ejfp靶向nectin-4，2019年12月上市，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。給藥方案為Days 1、8、15分別給予1.25mg/kg，最高125mg/人，28天/cycle，IV輸注30分鐘。本品的Ⅰ期爬坡劑量范圍為0.5-1.25mg/kg，未達(dá)到MTD。

 

E-R分析內(nèi)容包括ADC和毒素濃度與安全性、有效性之間的關(guān)系。有效性分析結(jié)果顯示，暴露量在1.25mg/kg劑量下，藥效達(dá)到平臺(tái)。繼續(xù)升高劑量，于藥效無(wú)益。安全性分析發(fā)現(xiàn)，cycle1的ADC和毒素暴露與3級(jí)及以上不良事件之間呈正相關(guān)性。

 

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu®)

 

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一款HER2靶向ADC。2019年獲批用于HER陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。之后陸續(xù)批準(zhǔn)了HER2陽(yáng)性胃癌、HER2低表達(dá)乳腺癌和HER2突變的非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥。乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌給藥劑量為5.4mg/kg，胃癌為6.4mg/kg，Q3W，IV輸注。

 

ADC、總HER2抗體、毒素暴露量隨劑量增加而增加。其中，在3.2-8.0mg/kg范圍內(nèi)，ADC的暴露量（Cmax、AUC）與劑量呈比例關(guān)系。在0.8-8.0mg/kg更寬的劑量范圍內(nèi)，ADC和總抗的AUC增加幅度大于劑量，毒素暴露量的增加呈比例。

 

乳腺癌患者中的E-R關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，完整ADC的AUC與ORR呈明顯的正相關(guān)。不過(guò)，ADC或游離毒素的暴露與PFS未見(jiàn)明顯相關(guān)性。完整ADC和毒素的暴露與所有安全性終點(diǎn)有明顯相關(guān)性，更高暴露意味著更高的AE發(fā)生率。相較于5.4mg/kg，6.4mg/kg顯示出更高的ORR和毒性。從安全性角度出發(fā)，乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌選擇了5.4mg/kg這個(gè)劑量。

 

對(duì)于胃癌患者，6.4mg/kg的暴露量與乳腺癌患者中的5.4mg/kg相當(dāng)。且胃癌患者中，6.4mg/kg的安全性、有效性表現(xiàn)也優(yōu)于5.4mg/kg。

 

不過(guò)，F(xiàn)DA在本品的臨床藥理綜述中也提到，由于缺少本品在HER2陽(yáng)性腫瘤患者中低于5.4mg/kg的數(shù)據(jù)，不清楚本品是否在低劑量具備更好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。

 

Belantamab mafodotin-blmf (Blenrep®)

 

Belantamab mafodotin-blmf是一款BCMA靶點(diǎn)的ADC。2020年上市，用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療。推薦方案為2.5mg/kg，Q3W，IV輸注。首次人體臨床試驗(yàn)劑量探索范圍0.03-4.6mg/kg，未見(jiàn)DLT發(fā)生，也未探索到MTD劑量。選擇2.5和3.4mg/kg，Q3W兩個(gè)劑量作為RP2D。后續(xù)由于更優(yōu)的有效性/安全性表現(xiàn)，2.5mg/kg被作為最終選擇。

 

E-R關(guān)系分析顯示，2.5和3.4mg/kg之間的ORR未見(jiàn)明顯不同。另外，ADC的暴露量與有效性終點(diǎn)（ORR、PFS）之間也未見(jiàn)明顯的相關(guān)性。不過(guò)，E-R安全性分析發(fā)現(xiàn)，更低的暴露量與更低的嚴(yán)重AE發(fā)生率、致死性的給藥相關(guān)AE發(fā)生率、給藥中斷/劑量降低等有關(guān)。

 

不過(guò)，由于在確證性Ⅲ期臨床中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，PFS未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)。本品于2023年從美國(guó)撤市。

 

Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy®)

 

Sacituzumab govitecan-hziy為靶向TROP2的ADC產(chǎn)品。2020年上市，用于轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的治療。本品的MTD為12mg/kg。不過(guò)，同時(shí)進(jìn)行了8mg/kg和10mg/kg的劑量探索，以降低給藥中斷和延遲的情況。最終的臨床推薦使用劑量為10mg/kg，Day1和Day8給藥，21天/cycle，IV輸注。

 

本品的E-R關(guān)系分析僅在57例患者，10mg/kg單一劑量下開(kāi)展。未見(jiàn)腫瘤緩解與AUC的關(guān)系，也未見(jiàn)暴露量與PFS/OS的相關(guān)性。完整ADC的Cmax與嘔吐或腹瀉發(fā)生率呈正相關(guān)。毒素SN-38暴露量與QTc增加正相關(guān)。本品的E-R關(guān)系研究并不充分，有一定局限性，不建議給藥劑量低于10mg/kg，以防出現(xiàn)可能的藥效降低。

 

Loncastuximab tesirine-lpyl (Zynlonta®)

 

Loncastuximab tesirine-lpyl是一款CD19靶向ADC產(chǎn)品。2021年上市，用于復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。推薦方案為前兩個(gè)cycle給藥劑量150μg/kg，Q3W，之后75μg/kg，Q3W，IV輸注維持給藥。

 

本品Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，總抗體和完整ADC的暴露呈劑量相關(guān)性增加，游離毒素SG3199檢測(cè)不到。劑量爬升未見(jiàn)MTD。但考慮到200μg/kg比150μg/kg更高的AE發(fā)生率，150μg/kg與120μg/kg的AE相當(dāng)，選擇了150μg/kg進(jìn)行擴(kuò)組。RP2D劑量與上市獲批劑量一致。E-R分析發(fā)現(xiàn)，完整ADC的暴露（Cavg）與OS、PFS和ORR呈明顯正相關(guān)。另外，考慮到150μg/kg出現(xiàn)劑量降低和給藥延遲情況，給藥2個(gè)周期后，劑量減半處理，以降低后期開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和毒性管理難度。

 

Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak®)

 

Tisotumab vedotin-tftv的靶點(diǎn)是組織因子（tissue factor），2021年上市，用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌治療。推薦劑量為2mg/kg（體重≥100kg，200mg/人），Q3W，IV輸注。2mg/kg為Ⅰ期劑量探索中的MTD劑量。不過(guò)，未見(jiàn)DLT事件。

 

E-R安全性分析數(shù)據(jù)來(lái)自GEN701、GEN702、GCT1015-04三項(xiàng)研究中的272例患者數(shù)據(jù)，劑量2mg/kg，Q3W，IV輸注。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，tisotumab vedotin暴露量增加與治療相關(guān)AE發(fā)生率升高有關(guān)，并導(dǎo)致患者調(diào)整給藥劑量。E-R有效性分析數(shù)據(jù)來(lái)自GCT1015-04的101位患者，發(fā)現(xiàn)tisotumab vedotin暴露（AUC和Cmax）與ORR之間有一定正相關(guān)性。不過(guò)，總體來(lái)看，本品的E-R分析僅在1個(gè)劑量下開(kāi)展，獲得的E-R關(guān)系比較有限。

 

Mirvetuximab soravtansine-gynx (Elahere®)

 

Mirvetuximab soravtansine-gynx靶向FRα，2022年獲批上市，用于FRα陽(yáng)性鉑類耐藥卵巢癌。獲批劑量為6mg/kg，Q3W，IV輸注。

 

6mg/kg 劑量下的E-R分析發(fā)現(xiàn)，AUC與ORR呈正相關(guān)，Cmax與ORR未見(jiàn)相關(guān)性。但是，Cmax與眼部毒性呈正相關(guān)。這也是本品的最大安全性擔(dān)憂，59%患者出現(xiàn)眼部毒性，包括視力障礙、角膜病變、干眼癥、畏光、眼痛和葡萄膜炎。所以，F(xiàn)DA也認(rèn)為本品的替代給藥方案研究不充分，比如采用類似Gemtuzumab ozogamicin的劑量分割給藥，通過(guò)降低劑量，增加給藥頻率，維持AUC，但降低Cmax，從而減輕眼部毒性。FDA要求本品上市后進(jìn)一步開(kāi)展劑量探索和優(yōu)化研究。