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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-02-26 08:34
2025年2月20日，F(xiàn)DA發(fā)布了一篇在2024年11月20日的483，是給到國(guó)內(nèi)某制藥企業(yè)，共有8個(gè)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)：主要是數(shù)據(jù)完整性和記錄管理、質(zhì)量控制和調(diào)查、生產(chǎn)設(shè)備和工藝管理、清潔驗(yàn)證和樣品采集等。
下面主要針對(duì)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)3進(jìn)行回顧，并給到調(diào)查指南和案例討論。
OBSERVATION 3：實(shí)驗(yàn)室調(diào)查不充分
對(duì)于設(shè)備清潔樣品的超標(biāo)（OOS）調(diào)查，未提供科學(xué)依據(jù)和文件記錄來(lái)支持根本原因的判斷。
具體案例：
（1）使用新的TOC樣品瓶被認(rèn)為是導(dǎo)致測(cè)試失敗的原因，但未進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。（2）未記錄清潔樣品溶液制備的原始數(shù)據(jù)，導(dǎo)致調(diào)查結(jié)果不可靠。
OBSERVATION 3
觀察項(xiàng) 3
Laboratory investigations are not adequately conducted to determine the root cause.
未充分開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室調(diào)查以確定根本原因。
Specifically,
具體來(lái)說(shuō)
Your Out-of-Specification (OOS) investigations for equipment cleaning samples (rinse and swab) failures do not include scientific justification supported with documented evidence for the probable root cause based on which the investigations were closed. For example,
你們針對(duì)設(shè)備清潔樣本（沖洗樣和擦拭樣）不合格情況所開(kāi)展的超標(biāo)（OOS）調(diào)查中，并未包含基于合理推測(cè)出的可能根本原因且有文件記錄證據(jù)支持的科學(xué)依據(jù)，而調(diào)查卻據(jù)此結(jié)案。例如
A.OOS investigation numbers: OOS-CQC 22149, OOS-CQC 150, and OOS-CQC 151, date initiated: December 13, 2022, description of OOS event:(b)(4) Cleaning solution batch was not within acceptance limit criteria for TOC test. The following results were obtained:
超標(biāo)（OOS）調(diào)查編號(hào)：OOS-CQC 22149、OOS-CQC 150和OOS - CQC 151，發(fā)起日期：2022年12月13日，超標(biāo)事件描述：(b)(4)清潔溶液批次的總有機(jī)碳（TOC）測(cè)試結(jié)果不符合接受限度標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果如下
lFor OOS-CQC 22149, Batch number:(b)(4)
, Result:(b)(4)mg/L, Acceptance Limit:＜ (b)(4)mg/L, Sample type: Rinse sample, Equipment type:(b)(4)ID: (b)(4)
對(duì)于 OOS-CQC 22149，批號(hào)：(b)(4) ，結(jié)果：(b)(4) mg/L，接受限值：＜(b)(4) mg/L，樣品類(lèi)型：沖洗樣品，設(shè)備類(lèi)型：(b)(4) ID：(b)(4)。
lFor OOS-CQC 22150, Batch number:(b)(4), Result:(b)(4)µg/cm2, Acceptance Limit: ＜(b)(4) µg/L, Sample type: Swab sample, Equipment type(b)(4)ID: (b)(4).
對(duì)于 OOS-CQC 22150，批號(hào)：(b)(4)，結(jié)果：(b)(4) µg/cm，接受限：＜(b)(4) µg/L，樣品類(lèi)型： 拭子樣品，設(shè)備類(lèi)型(b)(4) ID：(b)(4)。
lFor OOS-CQC 22151, Batch number:(b)(4), Result:(b)(4)µg/cm2, Acceptance Limit: ＜(b)(4) µg/L, Sample type: Swab sample, Equipment type(b)(4)ID: (b)(4)
對(duì)于 OOS-CQC 22151，批號(hào)：(b)(4)，結(jié)果：(b)(4) µg/cm2，接受限：＜(b)(4) µg/L，樣品類(lèi)型：拭子樣品，設(shè)備類(lèi)型：(b)(4) µg/L：拭子樣品，設(shè)備類(lèi)型(b)(4) ID: (b)(4)。
Your Quality Unit determined the probable root cause for failing test result was due to the use of a new TOC sample bottle. We observed the following deficiencies in these OOS investigations:
你們的質(zhì)量部門(mén)認(rèn)定測(cè)試結(jié)果不合格的可能根本原因是使用了新的總有機(jī)碳（TOC）樣品瓶。我們?cè)谶@些超標(biāo)（OOS）調(diào)查中發(fā)現(xiàn)了以下缺陷：
1)There were (b)(4)cleaning samples (swab and rinse) analyzed using TOC. During your Phase I (laboratory investigation), your firm failed to determine that the raw test data pertaining to cleaning sample solution preparation, along with calculations used for calculating test results, were not documented for all samples tested using TOC. In the absence of documented raw test data, there is no assurance over the reliability of reported test results for all samples.
共有(b)(4)個(gè)清潔樣本（擦拭樣和沖洗樣）采用總有機(jī)碳（TOC）分析法進(jìn)行了檢測(cè)。在你們的第一階段（實(shí)驗(yàn)室調(diào)查）期間，你們公司未能確認(rèn)與清潔樣本溶液制備相關(guān)的原始測(cè)試數(shù)據(jù)以及用于計(jì)算測(cè)試結(jié)果的計(jì)算過(guò)程，并未針對(duì)所有采用TOC檢測(cè)的樣本進(jìn)行記錄。由于缺乏有記錄的原始測(cè)試數(shù)據(jù)，無(wú)法確保所有樣本所報(bào)告的測(cè)試結(jié)果的可靠性。
2)There was no simulation experiment conducted to scientifically prove whether the above three cleaning samples failed to meet acceptance limit was due to the use of a new TOC sample bottle.
并未開(kāi)展模擬實(shí)驗(yàn)，以從科學(xué)角度證明上述三個(gè)清潔樣本未能達(dá)到接受限度是否是由于使用了新的總有機(jī)碳（TOC）樣品瓶所致。
As a result of the deficiencies mentioned above and categorizing the root cause due to laboratory error, your firm did not reclean equipment(b)(4) and(b)(4) continued to use them in the manufacturing of APIs.
由于存在上述缺陷，且將根本原因歸結(jié)為實(shí)驗(yàn)室誤差，貴公司并未對(duì)設(shè)備(b)(4)進(jìn)行重新清潔，而是繼續(xù)使用這些設(shè)備來(lái)生產(chǎn)原料藥。
B.OOS investigation number: OOS-COC 24011, date initiated: January 30, 2024, description of OOS event:(b)(4) Cleaning solutionbatch (b)(4) was not within acceptance limit criteria for TOC test.
B.超標(biāo)（OOS）調(diào)查編號(hào)：OOS-COC 24011，發(fā)起日期：2024年1月30日，超標(biāo)事件描述：(b)(4)清潔溶液批次(b)(4)的總有機(jī)碳（TOC）測(cè)試結(jié)果不符合接受限度標(biāo)準(zhǔn)。
Result:(b)(4)mg/L, Acceptance Limit: ≤ (b)(4)mg/L, Sample type: Rinse sample.
結(jié)果：(b)(4)mg/L，接受限值：≤(b)(4)mg/L，樣品類(lèi)型：沖洗樣品。
Your Quality Unit determined the probable root cause was due to the production operator keeping the stopper of the sampling flask on the ground before sampling, thereby contaminating the cleaning solution from the stopper. We observed the following deficiencies:
你們的質(zhì)量部門(mén)認(rèn)定可能的根本原因是生產(chǎn)操作人員在取樣前將取樣瓶的瓶塞放在地上，從而使瓶塞上的污染物混入了清潔溶液中。我們發(fā)現(xiàn)了以下缺陷：
1)During your Phase I (laboratory) investigation, your firm failed to determine that the raw test data pertaining to cleaning sample solution preparation, along with calculations used for calculating test results, were not documented for all samples tested using TOC. In the absence of documented raw test data, there is no assurance over the reliability of reported test results for all samples.
在你們的第一階段（實(shí)驗(yàn)室）調(diào)查期間，貴公司未能確認(rèn)與清潔樣本溶液制備相關(guān)的原始測(cè)試數(shù)據(jù)以及用于計(jì)算測(cè)試結(jié)果的計(jì)算過(guò)程，并未針對(duì)所有采用總有機(jī)碳（TOC）檢測(cè)的樣本進(jìn)行記錄。由于缺乏有記錄的原始測(cè)試數(shù)據(jù)，無(wú)法確保所有樣本所報(bào)告的測(cè)試結(jié)果的可靠性。
2)There is no documentation of the total number of samples collected by the operator and the impact of his sample collection technique on other cleaning samples test result reliability.
沒(méi)有關(guān)于操作人員所采集樣本總數(shù)的記錄，也沒(méi)有記錄其采樣技術(shù)對(duì)其他清潔樣本測(cè)試結(jié)果可靠性的影響。
As a result of the deficiencies mentioned above and categorizing the root cause to the production operator's sample collection technique, your firm did not re-clean the equipment and continued to use them in the manufacturing.
由于上述缺陷，并將根本原因歸結(jié)為生產(chǎn)操作人員的采樣技術(shù)問(wèn)題，貴公司并未對(duì)設(shè)備進(jìn)行重新清潔，而是繼續(xù)在生產(chǎn)過(guò)程中使用這些設(shè)備。
下面是江蘇省局關(guān)于藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查指南制定的地方標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于出現(xiàn)OOS調(diào)查不充分的情況解決會(huì)有一些啟發(fā)與幫助。
1. 范圍
藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查指南
本文件提供了藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)時(shí)對(duì)超標(biāo)數(shù)據(jù)的調(diào)查流程和方法。
本文件適用于超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目，包括物料(原料藥、輔料、藥品包裝材料)、中間產(chǎn)品、成品及穩(wěn)定性考察樣品等的檢驗(yàn)。
本文件不適用于分析方法驗(yàn)證、檢驗(yàn)員培訓(xùn)，新購(gòu)進(jìn)儀器和系統(tǒng)驗(yàn)證(如計(jì)算機(jī)化系統(tǒng))期間產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，過(guò)程分析技術(shù)(PAT)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，微生物相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目。
2. 基本流程
OOS調(diào)查流程分為兩個(gè)階段，第一階段為實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查；第二階段為全面的OOS調(diào)查，包括相關(guān)部門(mén)調(diào)查和附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。調(diào)查流程見(jiàn)附錄A。
3. OOS報(bào)告
3.1 檢驗(yàn)員判斷OOS結(jié)果
檢驗(yàn)員使用的儀器設(shè)備性能應(yīng)符合檢驗(yàn)要求，并經(jīng)校準(zhǔn)/檢定。
當(dāng)確認(rèn)的系統(tǒng)適用性不符合要求時(shí)，不應(yīng)用于樣品檢驗(yàn)，應(yīng)對(duì)原因進(jìn)行排查，若已有數(shù)據(jù)產(chǎn)生，應(yīng)對(duì) 數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，并采取糾正措施和預(yù)防措施。
實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生明顯錯(cuò)誤，如樣品溶液泄漏或樣品溶解、轉(zhuǎn)移不完全，檢驗(yàn)員應(yīng)立即對(duì)所發(fā)生情況加以記錄，同時(shí)報(bào)告實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人。檢驗(yàn)員不應(yīng)繼續(xù)實(shí)驗(yàn)，以期望結(jié)果符合規(guī)定，或結(jié)果不符合規(guī)定時(shí)通過(guò)明顯實(shí)驗(yàn)異常來(lái)判定數(shù)據(jù)無(wú)效。
檢驗(yàn)員按照批準(zhǔn)的SOP或方案對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，在樣品檢驗(yàn)完成后，銷(xiāo)毀供試樣前，應(yīng)檢查數(shù)據(jù)是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢查檢驗(yàn)記錄和計(jì)算過(guò)程準(zhǔn)確無(wú)誤后，即判斷該結(jié)果為OOS，并立即向?qū)嶒?yàn)室負(fù)責(zé)人報(bào)告，同時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行保護(hù)。在報(bào)告時(shí)，注意正確使用平均值。
示例:
某制劑品種含量標(biāo)準(zhǔn)為95.0%~105.0%，平行樣1檢驗(yàn)結(jié)果為94.7%，平行樣2檢驗(yàn)結(jié)果為95.3%，平均值為95.0%，平均值符合規(guī)定，平行樣1不符合規(guī)定，報(bào)告OOS。
3.2 實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人審核
實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人組織人員對(duì)OOS數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性進(jìn)行確認(rèn)，若檢驗(yàn)記錄和計(jì)算過(guò)程準(zhǔn)確無(wú)誤，則確認(rèn)為OOS結(jié)果，同時(shí)回顧其重復(fù)發(fā)生情況，并一同報(bào)告給質(zhì)量保證部門(mén)。
3.3 質(zhì)量保證部門(mén)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量保證部門(mén)收到OOS報(bào)告后，根據(jù)OOS來(lái)源進(jìn)行初步的影響評(píng)估和預(yù)防行動(dòng)。
a) 當(dāng)OOS來(lái)自中間產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)評(píng)估是否需要暫停生產(chǎn)。中間產(chǎn)品一般具有時(shí)效性，經(jīng)評(píng)估可優(yōu)先進(jìn)行重新取樣和復(fù)測(cè)。因時(shí)間緊急非書(shū)面報(bào)告復(fù)測(cè)結(jié)果的，應(yīng)有相關(guān)審批流程，并盡快提交書(shū)面報(bào)告。
b) 當(dāng)OOS涉及已上市產(chǎn)品時(shí)(如穩(wěn)定性考察樣品)，質(zhì)量保證部門(mén)應(yīng)優(yōu)先關(guān)注，以確認(rèn)是否需要告知藥品監(jiān)管部門(mén)。應(yīng)根據(jù)OOS事件的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定完成實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的時(shí)間表。如調(diào)查結(jié)果可能會(huì)影響上市產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢(shì)，應(yīng)制定相關(guān)產(chǎn)品的后續(xù)穩(wěn)定性考察跟蹤計(jì)劃。
4. 實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查
4.1實(shí)驗(yàn)室調(diào)查
在實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人不應(yīng)預(yù)先直接假定OOS發(fā)生的原因，應(yīng)與檢驗(yàn)員一起對(duì) 可能的原因進(jìn)行客觀及時(shí)的調(diào)查。主要是對(duì)檢驗(yàn)過(guò)程中涉及的人、機(jī)、料、法、環(huán)等方面進(jìn)行初步排查。 如發(fā)現(xiàn)明顯異常，應(yīng)如實(shí)記錄現(xiàn)場(chǎng)情況，保留可供調(diào)查的證據(jù)，包括但不限于下列情況。
a)人員:人員是否經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，是否具備相應(yīng)的知識(shí)、技能和經(jīng)驗(yàn)，是否能夠正確執(zhí)行檢驗(yàn)操作，是否 正確使用儀器、分析器具和試劑。
b) 儀器設(shè)備:
1) 儀器設(shè)備運(yùn)行是否正常，如采用高效液相色譜儀時(shí)，進(jìn)樣過(guò)程中色譜柱柱壓是否穩(wěn)定;基線、噪聲等是否滿(mǎn)足要求;
2) 儀器是否進(jìn)行校驗(yàn)，校驗(yàn)結(jié)果是否在合格范圍內(nèi)，校驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)是否正確;
3) 可對(duì)供試溶液的原進(jìn)樣小瓶中溶液(確保溶液穩(wěn)定)在原檢驗(yàn)條件下再次檢驗(yàn)，以排查是否為儀器錯(cuò)誤。
c) 樣品信息及供試溶液制備:
1) 樣品的分發(fā)、處理是否正確;
2) 包裝、貯存條件是否符合相關(guān)SOP規(guī)定;
3) 對(duì)照品、比色液等是否正確，是否在有效期內(nèi);
4) 供試溶液制備過(guò)程是否與SOP規(guī)定的相一致，制備過(guò)程中有無(wú)發(fā)生明顯的操作錯(cuò)誤或出現(xiàn)異常現(xiàn)象，如移液、稀釋、定容過(guò)程、過(guò)濾時(shí)間及過(guò)濾方式、針頭式過(guò)濾器材質(zhì)等是否正確。溶液配制過(guò)程中是否存在提取時(shí)間不足的情況。
示例2:
試驗(yàn)過(guò)程中所用的容量瓶或移液管的規(guī)格是否與SOP規(guī)定的一致。
d) 檢驗(yàn)方法: 方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)，方法參數(shù)設(shè)置等是否正確。
e) 環(huán)境:確認(rèn)溶液配制過(guò)程、樣品儲(chǔ)存過(guò)程中的環(huán)境溫濕度是否正常;是否符合樣品的特殊要求，如避光等。
f) 其他排查:可根據(jù)產(chǎn)品特性，對(duì)可能影響檢驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行額外排查，如可對(duì)歷史檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行排查，同時(shí)查看其他批次的穩(wěn)定性考察樣品是否存在相同情況。
4.2質(zhì)量保證部門(mén)評(píng)估
質(zhì)量保證部門(mén)對(duì)實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估項(xiàng)目包括但不限于調(diào)查結(jié)果的充分性、是否需 要進(jìn)一步啟動(dòng)全面調(diào)查等。若初步調(diào)查階段發(fā)現(xiàn)存在明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，且確定該錯(cuò)誤是導(dǎo)致出現(xiàn)OOS結(jié)果的直接原因，可不進(jìn)行全面調(diào)查。實(shí)驗(yàn)室針對(duì)發(fā)現(xiàn)的原因，啟動(dòng)糾正措施和預(yù)防措施，同時(shí)安 排原檢驗(yàn)員或更換其他檢驗(yàn)員按照批準(zhǔn)的復(fù)測(cè)方案進(jìn)行單人單份復(fù)測(cè)，復(fù)測(cè)樣品來(lái)源可根據(jù)7.4.2執(zhí)行。
5. 全面的OOS調(diào)查
5.1 全面調(diào)查的啟動(dòng)
當(dāng)初步調(diào)查未發(fā)現(xiàn)明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，或發(fā)現(xiàn)可能的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，仍需進(jìn)一步證實(shí)該錯(cuò)誤與OOS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性，則進(jìn)入全面的OOS調(diào)查。
全面的OOS調(diào)查，應(yīng)成立調(diào)查小組，指定有資質(zhì)的質(zhì)量保證人員為負(fù)責(zé)人，包括相關(guān)部門(mén)調(diào)查和附 加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查兩部分。涉及的相關(guān)部門(mén)，應(yīng)根據(jù)異?，F(xiàn)象對(duì)本部門(mén)內(nèi)部進(jìn)行調(diào)查并提交調(diào)查報(bào)告。最 終由質(zhì)量保證人員審核評(píng)價(jià)調(diào)查是否充分。
5.2 相關(guān)部門(mén)調(diào)查
此調(diào)查應(yīng)涉及所有與OOS可能有關(guān)的其他部門(mén)，包括取樣、生產(chǎn)、倉(cāng)儲(chǔ)、工程、設(shè)備等。由各部門(mén)指定人員進(jìn)行調(diào)查，如物料入庫(kù)包裝是否正常，取樣器具是否經(jīng)過(guò)清洗，生產(chǎn)過(guò)程中各部中間產(chǎn)品存儲(chǔ)環(huán)境 是否符合要求等。所有涉及的工廠場(chǎng)地都應(yīng)當(dāng)被包括在調(diào)查之中，若由合同生產(chǎn)商或多個(gè)生產(chǎn)廠地生 產(chǎn)，則需同時(shí)對(duì)潛在的問(wèn)題進(jìn)行確認(rèn)和調(diào)查。
經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生過(guò)偏差，如該偏差會(huì)導(dǎo)致此次OOS結(jié)果，可不進(jìn)行附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào) 查，直接報(bào)告原OOS結(jié)果，擴(kuò)展到其他批次或者其他產(chǎn)品的不合格調(diào)查應(yīng)繼續(xù)完成;如該偏差不會(huì)導(dǎo)致 此次OOS結(jié)果，附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查仍應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。
5.3 附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查
實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人與檢驗(yàn)員一起對(duì)檢驗(yàn)過(guò)程再次地深入調(diào)查，確定可能會(huì)導(dǎo)致OOS結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室原因，以制定調(diào)查性檢驗(yàn)方案，經(jīng)質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)后可執(zhí)行。調(diào)查性檢驗(yàn)方案示例見(jiàn)附錄B。
5.4復(fù)測(cè)
5.4.1復(fù)測(cè)方案的制定
實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人需根據(jù)調(diào)查的最終結(jié)論確認(rèn)OOS的復(fù)測(cè)方案，并由質(zhì)量保證部門(mén)批準(zhǔn)后執(zhí)行。復(fù)測(cè) 次數(shù)應(yīng)按照批準(zhǔn)的復(fù)測(cè)方案執(zhí)行，不應(yīng)根據(jù)復(fù)測(cè)結(jié)果對(duì)復(fù)測(cè)次數(shù)進(jìn)行調(diào)整，直至得到預(yù)期的結(jié)果。
a) 未找到可能的原因，無(wú)需復(fù)測(cè)，報(bào)告所有結(jié)果，生產(chǎn)部門(mén)或相關(guān)部門(mén)應(yīng)針對(duì)導(dǎo)致OOS的所有原因啟動(dòng)偏差調(diào)查程序。
b) 找到可能原因，分為以下兩種情況。
1) 可能的原因得到證實(shí)，實(shí)驗(yàn)室至少進(jìn)行單人單次復(fù)測(cè)，即由一名檢驗(yàn)員(原檢驗(yàn)員或更換其他檢驗(yàn)員 )按照SOP要求對(duì)發(fā)生OOS的項(xiàng)目進(jìn)行一次完整檢驗(yàn)，重新檢驗(yàn)的結(jié)果取代最 初檢驗(yàn)結(jié)果，若復(fù)測(cè)結(jié)果不符合規(guī)定，且與原OOS現(xiàn)象一致，則實(shí)驗(yàn)室不再進(jìn)行調(diào)查，直接報(bào)告原結(jié)果。
2) 可能的原因未得到證實(shí)，可根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，安排其他檢驗(yàn)員進(jìn)行多人多次復(fù)測(cè)，如3名檢 驗(yàn)員分別進(jìn)行2次完整異常項(xiàng)目的檢驗(yàn)或1名檢驗(yàn)員進(jìn)行5次、7次或9次完整的異常項(xiàng)目 的檢驗(yàn)，復(fù)測(cè)檢驗(yàn)員與原檢驗(yàn)員應(yīng)有同等的經(jīng)驗(yàn)和資質(zhì)。
如果復(fù)測(cè)有任一次結(jié)果不符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，則報(bào)告原OOS結(jié)果和全部復(fù)測(cè)結(jié)果，以原OOS結(jié)果為最終報(bào)告結(jié)果。如果 所有的復(fù)測(cè)結(jié)果都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，則報(bào)告原OOS結(jié)果和全部復(fù)測(cè)結(jié)果。質(zhì)量保證部 門(mén)在批放行時(shí)應(yīng)考慮所有數(shù)據(jù)。
5.4.2復(fù)測(cè)樣品的來(lái)源
復(fù)測(cè)優(yōu)先使用實(shí)驗(yàn)室同批剩余的樣品或留樣，以保證樣品的一致性。重新取樣將根據(jù)批準(zhǔn)的取樣方 案進(jìn)行，以下情況可申請(qǐng)重新取樣:
a) 經(jīng)過(guò)前面的調(diào)查評(píng)估，樣品不具有批次質(zhì)量代表性;
b) 由于產(chǎn)品的特性(如吸濕性、光敏等)，重新檢驗(yàn)原來(lái)的樣品已不具有代表性; c)實(shí)驗(yàn)室剩余樣品不足檢驗(yàn)量。
6. OOS調(diào)查結(jié)論
調(diào)查結(jié)果應(yīng)找到導(dǎo)致OOS發(fā)生的根本原因。如果最終確認(rèn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)是因?yàn)闃悠凡环腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)由相關(guān)部門(mén)啟動(dòng)偏差調(diào)查并進(jìn)行整改。
7. 糾正措施與預(yù)防措施
針對(duì)產(chǎn)生OOS的根本原因采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施，質(zhì)量保證部門(mén)需對(duì)糾正措施及預(yù)防措 施的實(shí)施情況進(jìn)行審核確認(rèn)。
示例:
檢驗(yàn)員在試驗(yàn)過(guò)程中將20 mL容量瓶錯(cuò)拿成25 mL容量瓶，導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定。表面現(xiàn)象是人員粗心，拿錯(cuò) 容量瓶，根本原因是兩種規(guī)格的容量瓶外觀接近，易混淆，在整改過(guò)程中，除了加強(qiáng)人員培訓(xùn)外，需針對(duì)根本原因(容量瓶 外觀接近易混淆)制定糾正措施，如將外觀接近的容量瓶放置在不同的位置，使用不同顏色的蓋子或繩子進(jìn)行區(qū)分。作為預(yù)防措施，實(shí)驗(yàn)室需對(duì)其他外觀接近易混淆的容器進(jìn)行相應(yīng)整改，如相近規(guī)格的移液管分區(qū)存放等。
10. OOS總結(jié)分析
定期對(duì)所有的OOS進(jìn)行趨勢(shì)分析，確認(rèn)已采取的糾正措施和預(yù)防措施是否有效，同時(shí)針對(duì)重復(fù)發(fā) 生的同類(lèi)型OOS，確認(rèn)是否需要進(jìn)一步采取糾正措施和預(yù)防措施。
附錄B
(資料性)附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查示例
下面給出全面的OOS調(diào)查階段附加的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查示例。
示例1:
某注射劑有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目檢驗(yàn)，未知單雜平行樣1為0.24%，平行樣2為0.10%，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定未知雜質(zhì)不能超過(guò)0.20%。檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定，啟動(dòng)OOS。備注:該實(shí)驗(yàn)中供試溶液配制過(guò)程:取該產(chǎn)品4支，倒至同一燒杯中，混合均勻，分別倒入 兩個(gè)進(jìn)樣小瓶。
初步調(diào)查階段，將兩個(gè)原進(jìn)樣小瓶中溶液重新進(jìn)樣，雜質(zhì)峰位置及大小均重現(xiàn)，基本排除儀器偶發(fā)因素，未發(fā)現(xiàn)根本 原因，進(jìn)入全面調(diào)查階段。
在全面調(diào)查階段，查閱該品種的方法驗(yàn)證資料，確認(rèn)該雜質(zhì)并非降解雜質(zhì);查閱歷史檢驗(yàn)情況，之前未檢出該雜質(zhì)峰。 可能在其他階段引入污染，根據(jù)以上調(diào)查情況制定調(diào)查性檢驗(yàn)方案:
調(diào)查性檢驗(yàn)方案1: 推測(cè)進(jìn)樣小瓶被污染，導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果異常。將原供試溶液分別倒入3個(gè)新的進(jìn)樣小瓶，若均未檢出 異常峰，則說(shuō)明調(diào)查性檢驗(yàn)方案成立，若仍檢出雜質(zhì)峰，則說(shuō)明調(diào)查性檢驗(yàn)方案不成立。
調(diào)查性檢驗(yàn)方案2: 推測(cè)樣品配制過(guò)程中燒杯瓶口污染，導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果異常。分別采用吸取和傾倒兩種方式將燒杯中 供試溶液轉(zhuǎn)移至進(jìn)樣小瓶中，同時(shí)采用棉簽對(duì)燒杯瓶口進(jìn)行擦拭取樣。若采用傾倒方式轉(zhuǎn)移的溶液檢出該雜質(zhì)峰，采用 吸取方式轉(zhuǎn)移的溶液中未檢出該雜質(zhì)峰，或明顯小于采用傾倒方式轉(zhuǎn)移的溶液，且瓶口擦拭提取液中也檢驗(yàn)出該雜質(zhì)峰， 則說(shuō)明調(diào)查性檢驗(yàn)方案2成立。對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行質(zhì)譜檢驗(yàn)，分析污染物及污染方式。反之，調(diào)查性檢驗(yàn)方案不成立。
示例2:
某制劑產(chǎn)品含量檢驗(yàn)結(jié)果為89.0%，標(biāo)準(zhǔn)要求為90%~110%，檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定，啟動(dòng)OOS，實(shí)驗(yàn)室初步調(diào)查未發(fā) 現(xiàn)明顯錯(cuò)誤，全面調(diào)查階段，為證實(shí)是否為原樣品母液未搖勻?qū)е碌暮科停瑢?shí)驗(yàn)室制定調(diào)查性檢驗(yàn)方案，對(duì)剩余原樣 品母液進(jìn)行充分振搖后，平行配制兩份供試溶液，檢驗(yàn)結(jié)果為90%、91%。平均值為90.5%，雖然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但檢驗(yàn)結(jié) 果更傾向于肯定初始的OOS結(jié)果，不符合預(yù)期，調(diào)查性檢驗(yàn)方案不成立。調(diào)查性檢驗(yàn)的結(jié)果只能用于證明調(diào)查性檢驗(yàn)方 案是否成立，不能用調(diào)查性檢驗(yàn)結(jié)果代替原OOS結(jié)果。
來(lái)源：文亮頻道
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