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2025年2月20日，F(xiàn)DA發(fā)布了一篇在2024年11月20日的483，是給到國內某制藥企業(yè)，出有8個發(fā)現(xiàn)項：主要是數(shù)據(jù)完整性和記錄管理、質量控制和調查、生產(chǎn)設備和工藝管理、清潔驗證和樣品采集等。

下面主要針對發(fā)現(xiàn)項2進行回顧，并給到調查指南和案例討論。

OBSERVATION 2：分析測試程序的偏離未調查

（1）在進行清潔樣品測試時，未按要求準備和測試參考標準溶液，以驗證紫外光譜法（UV）和總有機碳（TOC）的系統(tǒng)適用性和線性。

（2）使用“E值”（紫外消光系數(shù)）計算測試結果，而不是按程序要求的線性方程計算。

 

OBSERVATION 2

 

觀察項2

 

Deviations from analytical test procedures are not investigated.

 

對偏離分析測試程序的情況未進行調查。

 

Specifically,

 

具體來說

 

A.Your Quality Control Unit deviated from equipment cleaning samples (swab and rinse) test procedures for APIs and intermediates by not preparing and testing reference standard solutions to ensure system suitability and linearity for UV Spectroscopy and TOC prior to testing cleaning test sample solutions. This deficiency is applicable to testing of cleaning samples of all APIs and intermediates using UV Spectrometry and TOC for the U.S. market.

 

A.你們的質量控制部門在原料藥和中間體的設備清潔樣本（擦拭樣和沖洗樣）測試過程中，偏離了測試程序。具體表現(xiàn)為，在對清潔測試樣品溶液進行測試前，未制備和測試參考標準溶液，以確保紫外光譜法和總有機碳（TOC）分析的系統(tǒng)適用性和線性。這一缺陷適用于所有采用紫外光譜法和 TOC 分析、面向美國市場的原料藥和中間體清潔樣本的測試。

 

B. Your Quality Unit deviated from equipment cleaning samples (swab and rinse) test procedure by utilizing "E value" (UV extinction coefficient) method to calculate test results instead of linear equation calculation which is required per your analytical cleaning samples test procedures. For example, 

 

B.你們的質量部門在設備清潔樣本（擦拭樣和沖洗樣）測試過程中偏離了測試程序，具體表現(xiàn)為采用“E 值”（紫外消光系數(shù)）法來計算測試結果，而非按照你們的清潔樣本分析測試程序要求使用線性方程進行計算。例如：

 

Per your Test Procedures QS-C054, and QS-C006 for API(b)(4) and its intermediate for equipment cleaning solution, linear equation calculation should be used to calculate cleaning solution test results by UV Spectroscopy. However, your QC Engineers (Analysts and Reviewers) utilized general procedure SOP QC-048, titled: "API production cleaning solution testing practices" to calculate test results by "E value" calculation. Per your QC Deputy Director, results calculated through "E value" and linear equation would not be the same. 

 

根據(jù)你們針對原料藥(b)(4)及其中間體的設備清潔溶液的測試程序QS-C054和QS-C006，應使用線性方程計算法，通過紫外光譜法計算清潔溶液的測試結果。然而，你們的質量控制工程師（分析人員和審核人員）卻采用了通用程序SOPQC-048，即標題為“原料藥生產(chǎn)清潔溶液測試操作規(guī)范”的程序，以“E 值”計算法來計算測試結果。據(jù)你們的質量控制副主任稱，通過“E值”法和線性方程法計算得出的結果并不相同。

 

Moreover, your QC Engineers bypassed(b)(4) testing different concentrations reference standard preparations to establish linearity plot of UV Spectroscopy system prior to testing cleaning samples. In the absence of linearity value, your QC Engineers used E value that was established through linearity plot based on(b)(4) different concentration reference standard during analytical test method validation corresponding to each API several years ago. Thereby, cleaning sample test results calculated for all APIs and intermediates are unreliable due to not establishing UV Spectroscopy performance and linearity to ensure accuracy of UV Spectroscopy measurement. This deficiency is applicable to all APIs and intermediates for the U.S. market.

 

此外，你們的質量控制工程師在測試清潔樣本之前，避開(b)(4)不同濃度對照品溶液的制備測試，未能建立紫外光譜系統(tǒng)的線性關系圖。由于缺乏線性值，你們的質量控制工程師使用了幾年前在對應每種原料藥的分析測試方法驗證期間，基于（(b)(4)）不同濃度對照品建立線性關系圖所確定的 E 值。因此，由于未確定紫外光譜的性能和線性以確保紫外光譜測量的準確性，所有原料藥和中間體的清潔樣本測試結果都不可靠。這一缺陷適用于所有面向美國市場的原料藥和中間體。

 

若在紫外光譜法（UV）和總有機碳（TOC）的系統(tǒng)適用性及線性驗證中因未正確準備或測試參考標準溶液出現(xiàn)偏差，可按照以下步驟處理：

 

1. 偏差識別與緊急措施

立即暫停測試活動

停止使用未經(jīng)有效驗證的UV和TOC方法，并對已生成數(shù)據(jù)的可靠性進行初步評估。

隔離受影響批次

隔離可能涉及的所有產(chǎn)品或樣品，防止污染進一步擴散。

2. 偏差調查與根本原因分析

組建跨部門調查組

包括質量管理部門（QA）、實驗室（QC）、生產(chǎn)部門等代表。

采用5Why分析法或魚骨圖

示例分析方向：

人為因素： 操作人員是否未接受標準溶液配制培訓？是否違反操作規(guī)程（如未記錄校正過程）？

操作人員是否未接受標準溶液配制培訓？是否違反操作規(guī)程（如未記錄校正過程）？

規(guī)程缺陷：SOP中關于參考標準溶液的制備是否描述模糊或遺漏關鍵步驟？

SOP中關于參考標準溶液的制備是否描述模糊或遺漏關鍵步驟？

3. 影響評估

產(chǎn)品質量風險

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP），評估未經(jīng)驗證的系統(tǒng)適用性及線性對測試結果的影響范圍（如已放行批次是否需要復測或召回）。

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP），評估未經(jīng)驗證的系統(tǒng)適用性及線性對測試結果的影響范圍（如已放行批次是否需要復測或召回）。

數(shù)據(jù)完整性判斷

若因標準溶液問題導致數(shù)據(jù)失真，需對相關批次的研究數(shù)據(jù)作廢棄或補充驗證處理。

4. 糾正與預防措施（CAPA）

短期糾正措施

重新制備并驗證參考標準溶液，完成UV和TOC的系統(tǒng)適用性及線性驗證。

對已測試樣品進行復測，確保數(shù)據(jù)可靠性。

長期預防措施

修訂SOP：明確參考標準溶液配制和測試的詳細步驟，增加雙人復核機制

明確參考標準溶液配制和測試的詳細步驟，增加雙人復核機制

強化培訓： 針對人員操作規(guī)范與法規(guī)要求進行再培訓，并進行實操考核

針對人員操作規(guī)范與法規(guī)要求進行再培訓，并進行實操考核。

引入自動化系統(tǒng)：減少人工操作失誤（如采用電子化記錄儀器或防錯設計）。

減少人工操作失誤（如采用電子化記錄儀器或防錯設計）。

5. 效果追蹤與偏差關閉

監(jiān)控CAPA執(zhí)行： 相關措施需在一定時限內完成，未及時執(zhí)行需經(jīng)QA批準延期。

相關措施需在一定時限內完成，未及時執(zhí)行需經(jīng)QA批準延期。

閉環(huán)確認：完成復測、數(shù)據(jù)修正及流程優(yōu)化后，質量負責人審核批準關閉偏差。

完成復測、數(shù)據(jù)修正及流程優(yōu)化后，質量負責人審核批準關閉偏差。