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2025年2月26日，萌蒂制藥（Mundipharma）注射用醋酸瑞扎芬凈的新藥申請(qǐng)上市已獲得中國CDE受理。2023年3月該藥物已在美國通過FDA批準(zhǔn)，同年12月，獲得歐洲EMA批準(zhǔn)。

 

圖源：CDE官網(wǎng)

 

念珠菌血癥與侵襲性念珠菌病是全球范圍內(nèi)常見的醫(yī)院獲得性感染，尤其在免疫功能低下的患者群體中，如重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者、接受器官移植者、腫瘤化療患者等，發(fā)病率與病死率居高不下。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，念珠菌是醫(yī)院內(nèi)獲得性血流感染的第四大常見病原體，僅次于革蘭陰性桿菌與金黃色葡萄球菌。一旦發(fā)病，患者往往面臨嚴(yán)峻的預(yù)后挑戰(zhàn)，治療選擇有限且費(fèi)用高昂，給公共衛(wèi)生體系帶來沉重負(fù)擔(dān)。

 

傳統(tǒng)抗真菌藥物在療效、安全性及給藥便利性上存在諸多不足，如兩性霉素B雖抗菌活性強(qiáng)，但腎毒性等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用；唑類藥物雖安全性較好，但耐藥性問題日益凸顯，且對(duì)某些侵襲性念珠菌菌株療效欠佳。在此背景下，新型抗真菌藥物的研發(fā)迫在眉睫，瑞扎芬凈應(yīng)運(yùn)而生，為臨床治療帶來新的曙光。

 

1.全球在研藥物最新臨床數(shù)據(jù)

 

1.瑞扎芬凈

瑞扎芬凈是一種創(chuàng)新的棘白菌素類抗真菌藥物，具有獨(dú)特的環(huán)肽結(jié)構(gòu)，能特異性抑制真菌細(xì)胞壁合成過程中的關(guān)鍵酶——β-1,3-D-葡聚糖合成酶，從而破壞真菌細(xì)胞壁完整性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。

 

在國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，瑞扎芬凈展現(xiàn)出卓越療效。研究納入了全球多家醫(yī)療中心的念珠菌血癥與侵襲性念珠菌病患者，根據(jù)STRIVE和ReSTORE試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞扎芬凈組與卡泊芬凈組的30天全因死亡率相當(dāng)，均為19%，且在某些亞組人群中甚至更低。

 

安全性方面，瑞扎芬凈治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相似，未報(bào)告顯著安全性差異。

 

此外，瑞扎芬凈每周一次的給藥頻率，相較于傳統(tǒng)棘白菌素類藥物每日給藥，顯著提高了患者依從性。

 

2.其他全球在研藥物

Olorofim（F901318）：

靶向二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），干擾真菌嘧啶合成，對(duì)耐藥曲霉菌有效，II期臨床試驗(yàn)顯示對(duì)侵襲性曲霉病的緩解率達(dá)50%。

 

Fosmanogepix（FMGX）：

抑制GPI錨定蛋白合成，廣譜覆蓋念珠菌和曲霉菌，包括唑類耐藥株，II期數(shù)據(jù)顯示口服和靜脈制劑均有效，生物利用度高。

 

Ibrexafungerp（Brexafemme）：

首個(gè)口服β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制劑，已獲批用于陰道念珠菌病，III期試驗(yàn)擴(kuò)展至侵襲性感染，對(duì)耐藥白念珠菌有效。

 

3.國內(nèi)在研藥物

奧特康唑（VT-1161）：

新型四唑類藥物，抑制真菌CYP51酶，對(duì)氟康唑耐藥菌株有效。II期臨床顯示其治療侵襲性念珠菌病的真菌清除率達(dá)85%，且肝腎毒性低。

 

卡泊芬凈仿制藥：

步長制藥的注射用醋酸卡泊芬凈2024年獲批，2023年樣本醫(yī)院銷售額達(dá)28.96億元人民幣，成為國內(nèi)抗真菌市場(chǎng)主力；正大天晴開發(fā)的長效緩釋劑型（每周給藥一次）進(jìn)入I期臨床。

 

2.已上市藥物

 

1.棘白菌素類

卡泊芬凈：

作為首個(gè)獲批的棘白菌素類藥物，卡泊芬凈在治療侵襲性念珠菌病方面具有重要地位。其抗菌譜廣，對(duì)多種念珠菌屬及曲霉菌屬均有活性，臨床應(yīng)用廣泛，但每日給藥的頻率在一定程度上影響了患者便利性。

 

米卡芬凈：

與卡泊芬凈類似，米卡芬凈對(duì)念珠菌屬抗菌活性強(qiáng)，且在亞洲人群中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富。其不良反應(yīng)相對(duì)較少，安全性較高，但同樣面臨給藥頻率高的問題。

 

阿尼芬凈：

該藥物在歐洲市場(chǎng)應(yīng)用廣泛，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性與卡泊芬凈相當(dāng)，且在某些研究中顯示出對(duì)耐藥菌株的良好療效，但其在臨床使用中需注意監(jiān)測(cè)肝功能等不良反應(yīng)。

 

2.唑類藥物

氟康唑：

作為經(jīng)典的唑類藥物，氟康唑具有口服與靜脈兩種劑型，給藥方便，抗菌譜涵蓋多種念珠菌屬，尤其在輕中度念珠菌感染治療中應(yīng)用廣泛。然而，長期使用易導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生，且對(duì)某些侵襲性念珠菌菌株療效有限。

 

伊曲康唑：

伊曲康唑抗菌譜較氟康唑更廣，對(duì)曲霉菌屬等也有一定活性，但其口服生物利用度受食物影響較大，且存在較多藥物相互作用，臨床使用需謹(jǐn)慎。

 

伏立康唑：

該藥物對(duì)侵襲性念珠菌病與曲霉病均有良好療效，尤其在重度感染患者中應(yīng)用較多。但其不良反應(yīng)相對(duì)較多，如肝毒性、視覺毒性等，需在治療過程中密切監(jiān)測(cè)。

 

3.多烯類藥物

兩性霉素B：

作為抗真菌治療的“基石”藥物，兩性霉素B對(duì)多種真菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，尤其在重度、難治性真菌感染中不可或缺。然而，其腎毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用，需在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎使用。

 

3.未來發(fā)展趨勢(shì)與展望

 

1.新藥物研發(fā)持續(xù)推進(jìn)

全球范圍內(nèi)，抗真菌藥物研發(fā)熱度不減。除了瑞扎芬凈等已進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)的藥物外，還有眾多新型抗真菌藥物處于研發(fā)管線中，如針對(duì)新型靶點(diǎn)的抑制劑、具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗真菌藥物等。這些新藥物有望克服現(xiàn)有藥物的耐藥性問題，拓展抗菌譜，提高治療效果，為臨床醫(yī)生提供更多治療選擇。

 

2.聯(lián)合治療方案探索

鑒于真菌感染的復(fù)雜性與耐藥性問題，聯(lián)合治療方案成為未來研究熱點(diǎn)。通過將不同作用機(jī)制的抗真菌藥物聯(lián)合使用，可實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗菌效果，降低耐藥性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如：

棘白菌素類藥物與唑類藥物聯(lián)合，可從不同環(huán)節(jié)抑制真菌生長繁殖；

抗真菌藥物與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合，可增強(qiáng)機(jī)體自身抗真菌能力。

未來，更多聯(lián)合治療方案有望在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，并應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

 

3.精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)性化治療

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)療在抗真菌治療領(lǐng)域逐漸興起。通過對(duì)患者感染真菌的基因測(cè)序、耐藥性檢測(cè)等手段，可精準(zhǔn)識(shí)別病原體特征，為患者量身定制個(gè)性化治療方案。例如，針對(duì)耐藥菌株感染患者，可選擇特定的抗真菌藥物組合或新型藥物進(jìn)行治療；對(duì)于免疫功能低下的患者，可結(jié)合免疫調(diào)節(jié)治療，提高治療效果。精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)性化治療有望提高抗真菌治療的成功率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

 

4.藥物給藥方式創(chuàng)新

為提高患者依從性與治療便利性，新型給藥方式的研發(fā)成為趨勢(shì)。除了瑞扎芬凈每周一次給藥的優(yōu)勢(shì)外，還有研究探索長效緩釋制劑、靶向給藥系統(tǒng)等。長效緩釋制劑可減少給藥頻率，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)定有效濃度；靶向給藥系統(tǒng)可將藥物精準(zhǔn)遞送至感染部位，提高局部藥物濃度，減少全身不良反應(yīng)。這些創(chuàng)新給藥方式有望改善患者治療體驗(yàn)，提升治療效果。

 

小 結(jié)

 

已上市抗真菌藥物在療效與安全性上呈現(xiàn)顯著差異：棘白菌素類憑借廣譜抗菌活性成為重癥感染首選，但給藥頻率限制其長期使用；唑類藥物雖口服便捷，卻面臨耐藥性攀升的挑戰(zhàn)；多烯類作為“最后防線”藥物，療效強(qiáng)勁但毒性突出。

 

隨著醋酸瑞扎芬凈等新型藥物的引入，未來治療格局將進(jìn)一步向長效、低毒方向傾斜。