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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-02-28 14:51
1.布局設(shè)計(jì)
1)是否按照 URS 的相關(guān)要求進(jìn)行了制藥用水系統(tǒng)相應(yīng)的設(shè)計(jì)。
2)純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配是否能防止微生物的滋生。
3)水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)是否確保制藥用水可達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
4)按圖紙進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查：制備工藝過(guò)程是否符合規(guī)范要求，評(píng)估制藥用水系統(tǒng)竣工圖，檢查泄漏、管道坡度(軸測(cè)圖、坡度、角度的檢查)、死角、分配系統(tǒng)中非衛(wèi)生配件等是否符合要求。
5)是否有工藝流程示意圖標(biāo)明純化水、注射用水制備、儲(chǔ)存和使用回路；規(guī)程是否標(biāo)出各處理功能的配置。
6)用于滅菌的純蒸汽質(zhì)量確認(rèn)的參數(shù)是否包括：不凝性氣體，干度值和過(guò)熱值。
7)純化水是否進(jìn)行了循環(huán)；注射用水是否采用了70℃以上保溫循環(huán)。
8)純化水儲(chǔ)罐的通氣口是否安裝了不脫落纖維的疏水性過(guò)濾器，過(guò)濾器是否定期進(jìn)行完整性測(cè)試與更換。
9)水處理的運(yùn)行能力是否能達(dá)到生產(chǎn)要求；運(yùn)行能力是否超出了設(shè)計(jì)能力。
10)檢查是否有制水和分配系統(tǒng)的示意圖，是否與實(shí)際情況相符，是否發(fā)生變更。
11)系統(tǒng)設(shè)計(jì)資料中流速是否符合要求。
12)管路的坡度是否符合要求。
13)儲(chǔ)罐排水閥是否有防止倒灌裝置。
14)排水點(diǎn)是否在最低點(diǎn)，能否排盡水。
15)水系統(tǒng)安裝確認(rèn)資料中與水直接接觸材料的資質(zhì)證明性資料是否符合要求。
16)儲(chǔ)罐與使用點(diǎn)之間是否為一個(gè)封閉的循環(huán)系統(tǒng)。
17)輸送管道的連接是否符合要求，注射用水是否使用隔膜閥。
18)水系統(tǒng)的循環(huán)管路布局圖和水系統(tǒng)現(xiàn)場(chǎng)是否一致。
19)分配系統(tǒng)管路是否保持傾斜并設(shè)有排放點(diǎn)，是否便于排空。
20)管路、儲(chǔ)罐是否存在死角、盲管。
21)管路中是否存在不同管徑間變徑的情況，企業(yè)選擇的變徑方式是否可以避免產(chǎn)生死角。
22)多個(gè)儲(chǔ)罐并聯(lián)或串聯(lián)時(shí)企業(yè)是否采取有效措施避免系統(tǒng)中存在較長(zhǎng)盲管或死角。
23)總送水管是否設(shè)置在儲(chǔ)罐底部最低點(diǎn)，當(dāng)儲(chǔ)罐與循環(huán)管路循環(huán)時(shí)，保證儲(chǔ)罐內(nèi)的水處于循環(huán)狀態(tài)。
24)儲(chǔ)罐液位指示裝置設(shè)計(jì)是否合理，是否可以避免微生物滋生。
25)儲(chǔ)罐頂部是否設(shè)置噴淋球，噴淋球位置是否合適，是否可有效避免儲(chǔ)罐內(nèi)壁殘水處于流動(dòng)狀態(tài)。
26)儲(chǔ)罐上是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器，檢查過(guò)濾器維護(hù)記錄，是否對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行定期測(cè)試、更換，是否有相應(yīng)記錄。
27)是否對(duì)疏水性的過(guò)濾器進(jìn)行定期滅菌，檢查過(guò)濾器滅菌記錄。
2.確認(rèn)與再確認(rèn)檢查要點(diǎn)
1)年度驗(yàn)證計(jì)劃是否包括制藥用水、純蒸汽系統(tǒng)。
2)企業(yè)對(duì)制藥用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)再驗(yàn)證/再確認(rèn)是否有明確規(guī)定，或者基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定持續(xù)監(jiān)測(cè)要求。
3)與驗(yàn)證相關(guān)的儀器和儀表，是否按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定進(jìn)行了定期校準(zhǔn)。
4)驗(yàn)證工作完成后是否完成驗(yàn)證報(bào)告，并由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)，特別注意偏差處理和評(píng)估意見(jiàn)。
5)檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度回顧結(jié)果，驗(yàn)證周期是否經(jīng)驗(yàn)證結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，特別要檢查驗(yàn)證期間使用回水的微生物監(jiān)控結(jié)果，儲(chǔ)罐呼吸過(guò)濾器的完整性等。
6)設(shè)計(jì)確認(rèn)是否按照URS的相關(guān)要求進(jìn)行了制藥用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)相應(yīng)的設(shè)計(jì)。
7)安裝確認(rèn)的檢查要點(diǎn)如下。
管道工程的鈍化是否滿足相應(yīng)的粗糙度要求，管路的連接方式是否為衛(wèi)生型連接，是否存在死角。
關(guān)鍵儀表是否為衛(wèi)生型連接，材質(zhì)、精度、誤差是否滿足URS和藥品GMP要求，與產(chǎn)品接觸的材料是否有材質(zhì)證書(shū)。
現(xiàn)場(chǎng)安裝的儀表是否完成校準(zhǔn)，并在有效期內(nèi)。
現(xiàn)場(chǎng)檢查焊點(diǎn)圖、焊接記錄、焊工資質(zhì)、焊機(jī)的校驗(yàn)等，根據(jù)焊點(diǎn)圖檢查焊接記錄是否真實(shí)、完整。
水平管路坡度是否滿足要求；儲(chǔ)罐過(guò)濾器是否安裝正確并且有完整性測(cè)試證書(shū)。
8)運(yùn)行確認(rèn)的檢查要點(diǎn)如下。
制藥用水系統(tǒng)設(shè)備的運(yùn)行，例如啟動(dòng)、關(guān)機(jī)、報(bào)警、連鎖等工作是否正常。
安全措施是否正常工作：如出現(xiàn)急停、斷電失電等情況時(shí)，系統(tǒng)報(bào)警是否能夠正確觸發(fā)，連鎖功能是否符合設(shè)計(jì)要求，急停后系統(tǒng)是否有文本報(bào)警信息，確認(rèn)報(bào)警后，系統(tǒng)是否可正常工作等。
生產(chǎn)參數(shù)/生產(chǎn)能力確認(rèn)：溫度、電導(dǎo)率、壓力、流速等是否滿足需求標(biāo)準(zhǔn)/設(shè)計(jì)規(guī)格。正常啟動(dòng)設(shè)備后，在線監(jiān)測(cè)或取樣確認(rèn)各單元運(yùn)行及產(chǎn)水是否能達(dá)到設(shè)計(jì)要求，在線電導(dǎo)率以及TOC的監(jiān)測(cè)是否正常運(yùn)行。
數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和傳輸：確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)是否按照URS要求進(jìn)行存儲(chǔ)和傳輸。
消毒/滅菌確認(rèn)是否滿足要求。
9)性能確認(rèn)的檢查要點(diǎn)如下。
是否分三個(gè)周期進(jìn)行了水質(zhì)監(jiān)測(cè)。
出水口、總送水口、總回水口和各用水點(diǎn)是否按照要求進(jìn)行取樣并檢驗(yàn)。
各用水點(diǎn)的檢測(cè)結(jié)果是否合格。
是否制定了制藥用水系統(tǒng)關(guān)鍵監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的警戒限和糾偏限。
10)驗(yàn)證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計(jì)劃，生產(chǎn)一定周期后是否進(jìn)行再驗(yàn)證/再確認(rèn)，檢查企業(yè)再驗(yàn)證實(shí)施情況。
3.日常運(yùn)行、維護(hù)及保養(yǎng)
1)檢查水系統(tǒng)清潔、消毒、滅菌管理規(guī)程，是否制定了崗位操作、系統(tǒng)清洗、消毒以及異常處理等程序，
2)規(guī)程中是否對(duì)清潔、消毒、滅菌方法做出明確規(guī)定，是否規(guī)定清潔、消毒、滅菌方法、周期等，實(shí)際操作與規(guī)程規(guī)定是否一致；純化水系統(tǒng)如果采用化學(xué)消毒滅菌方法的，是否控制化學(xué)殘留，控制方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；
3)規(guī)程規(guī)定內(nèi)容與驗(yàn)證資料中內(nèi)容是否相符，是否及時(shí)填寫(xiě)相應(yīng)記錄。
4)分配系統(tǒng)是否建立了相關(guān)操作規(guī)程，明確了系統(tǒng)工作以及異常處理程序，并確認(rèn)警戒限和糾偏限。
5)控制系統(tǒng)應(yīng)關(guān)注用戶登錄與退出是否符合規(guī)范要求，操作權(quán)限分配方式是否合理，報(bào)警信息的處置是否符合規(guī)范要求，應(yīng)明確報(bào)警產(chǎn)生的原因以及處置方法。
6)是否對(duì)初始安裝和改動(dòng)之后的工藝用水系統(tǒng)的不銹鋼管道進(jìn)行清洗、鈍化、消毒處理。
7)檢查工藝用水系統(tǒng)中如果使用紫外燈的，是否按規(guī)定記錄使用時(shí)長(zhǎng)，并及時(shí)更換。
8)檢查注射用水系統(tǒng)清潔消毒方式是否科學(xué)合理，如純蒸汽或過(guò)熱水方式。
4.水質(zhì)監(jiān)測(cè)檢查要點(diǎn)
1)是否制定了取樣程序，明確制藥用水和純蒸汽系統(tǒng)取樣點(diǎn)、取樣頻次、監(jiān)測(cè)項(xiàng)目以及標(biāo)準(zhǔn)，是否規(guī)定了如何進(jìn)行取樣、不同項(xiàng)目的取樣量以及取樣注意事項(xiàng)等。檢查是否有循環(huán)系統(tǒng)取樣圖示，圖示取樣點(diǎn)與現(xiàn)場(chǎng)取樣點(diǎn)是否一致，現(xiàn)場(chǎng)標(biāo)識(shí)是否完善。
2)是否有取樣計(jì)劃以及周期制定依據(jù)（驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持）等。
3)是否明確了樣品的放置時(shí)間以及規(guī)定的存儲(chǔ)條件。
4)是否進(jìn)行了制藥用水系統(tǒng)趨勢(shì)分析統(tǒng)計(jì)。
5)是否規(guī)定了系統(tǒng)以及水質(zhì)異常后的處置措施，如水質(zhì)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出警戒限、糾偏限是否進(jìn)行了調(diào)查、分析、評(píng)估和處理等。
6)對(duì)于注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)水質(zhì)出現(xiàn)異常的情況，產(chǎn)品放行是否受到相應(yīng)的影響評(píng)估，是否充分執(zhí)行了偏差調(diào)查后所采取的行動(dòng)或措施。
7)檢查是否按照《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)原水進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，是否對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄。
8)檢查制水崗位操作人員是否按照規(guī)程規(guī)定進(jìn)行監(jiān)測(cè)，是否有完整記錄。
9)檢查現(xiàn)場(chǎng)是否具有水質(zhì)監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)條件(試劑、儀器等)，所用試劑是否在效期內(nèi)，儀器儀表是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或校驗(yàn)。
5.在線連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)要點(diǎn)
1)在線監(jiān)測(cè)TOC和電導(dǎo)率的水質(zhì)是否能滿足要求。
2)在線連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(TOC分析儀和電導(dǎo)率儀)安裝位置是否合理；水質(zhì)異常時(shí)系統(tǒng)是否能夠使不合格的制藥用水及時(shí)排放至系統(tǒng)外，且不會(huì)污染到儲(chǔ)罐內(nèi)的水質(zhì)。
3)是否進(jìn)行了相關(guān)確認(rèn)及系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理。
4)是否有文件規(guī)定并有記錄證明如何進(jìn)行權(quán)限分級(jí)、如何進(jìn)行數(shù)據(jù)備份。
5)在線連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是否有報(bào)警功能，檢查報(bào)警記錄和日志，確認(rèn)參數(shù)設(shè)置是否合理且數(shù)據(jù)可靠。
6.年度質(zhì)量回顧分析檢查要點(diǎn)
1)是否有對(duì)制藥用水系統(tǒng)和純蒸汽系統(tǒng)進(jìn)行定期回顧分析的規(guī)定。
2)是否按照規(guī)定進(jìn)行了定期的回顧和分析，異常趨勢(shì)是否進(jìn)行了調(diào)查和處理。
3)檢查年度回顧報(bào)告，確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行是否穩(wěn)定可靠。
7.偏差管理檢查要點(diǎn)
1)是否明確將制藥用水、純蒸汽系統(tǒng)中出現(xiàn)的偏差納入至偏差管理規(guī)程中，偏差的分級(jí)是否合理；純化水、注射用水、純蒸汽系統(tǒng)在運(yùn)行過(guò)程中是否出現(xiàn)過(guò)偏差，偏差是否進(jìn)行了調(diào)查并有相關(guān)的處置措施。
2)當(dāng)水質(zhì)超出糾偏限是否按照偏差管理規(guī)程處理，并采取微生物鑒別等措施判斷污染物來(lái)源。
3)所分析的原因是否準(zhǔn)確，所采取的措施是否合理，系統(tǒng)的清潔消毒是否根據(jù)評(píng)估的結(jié)果正確執(zhí)行；是否對(duì)產(chǎn)品批放行有相關(guān)影響。
8.變更管理檢查要點(diǎn)
1)變更管理規(guī)程中是否包括了制藥用水、純蒸汽系統(tǒng)的管理范圍，變更的分級(jí)管理是否基于評(píng)估結(jié)果合理進(jìn)行。
2)純化水、注射用水、純蒸汽系統(tǒng)是否發(fā)生過(guò)變更，變更是否由質(zhì)量部門(mén)批準(zhǔn)實(shí)施。
3)關(guān)于變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，企業(yè)是否進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)行了必要的確認(rèn)或驗(yàn)證。
9.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)檢查要點(diǎn)
1)純化水、注射用水、純蒸汽制備、儲(chǔ)存、分配自控系統(tǒng)中是否根據(jù)系統(tǒng)影響評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分類(lèi)，是否包括在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單中。
2)是否遵循計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證執(zhí)行了驗(yàn)證策略并在DQ、IQ、OQ、PQ中進(jìn)行了確認(rèn)。
3)是否符合電子記錄、電子簽名評(píng)估要求，是否證實(shí)控制系統(tǒng)的訪問(wèn)及安全有足夠的保護(hù)(如分級(jí)權(quán)限管理、自動(dòng)控制確認(rèn)等)，純化水、注射用水、純蒸汽系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分配權(quán)限在相關(guān)文件是否有規(guī)定，權(quán)限清單中各級(jí)操作人員的操作是否與規(guī)定的權(quán)限相符。
4)是否證實(shí)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)可以進(jìn)行數(shù)據(jù)備份及恢復(fù)。
10.呼吸器檢查管理要點(diǎn)
1)儲(chǔ)罐是否安裝有呼吸器，呼吸器是否有完整性測(cè)試接口；注射用水儲(chǔ)罐呼吸器是否帶有電加熱裝置，并對(duì)加熱套有監(jiān)測(cè)要求，如溫度記錄使其能夠保持濾芯的干燥。
2)呼吸器是否制定更換周期，是否有相關(guān)的維護(hù)保養(yǎng)記錄。
3)是否定期進(jìn)行呼吸器完整性測(cè)試，是否規(guī)定了呼吸器的滅菌次數(shù)及使用周期。
4)微生物限度不合格時(shí)，呼吸器是否進(jìn)行消毒操作。
11.檢查缺陷分析
從國(guó)際藥品監(jiān)管檢查機(jī)構(gòu) 2018 年以來(lái)藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷中收集、篩選出了 92 條制藥用水相關(guān)缺陷，按照設(shè)計(jì)、運(yùn)行維護(hù)、日常監(jiān)測(cè)、確認(rèn)與驗(yàn)證進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，其中：
•日常監(jiān)測(cè)類(lèi)缺陷：38.04%
•確認(rèn)與驗(yàn)證類(lèi)缺陷：27.17%
•運(yùn)行維護(hù)類(lèi)缺陷：22.83%
•設(shè)計(jì)類(lèi)缺陷：11.96%
1.日常監(jiān)測(cè)方面
取樣計(jì)劃制定不合理或未依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)研判。
監(jiān)測(cè)頻率與風(fēng)險(xiǎn)不匹配，如注射水系統(tǒng)關(guān)鍵點(diǎn)監(jiān)測(cè)不足。
警戒限和行動(dòng)限未制定或制定不合理，缺乏統(tǒng)計(jì)分析依據(jù)。
取樣操作存在問(wèn)題，如取樣點(diǎn)未編號(hào)、取樣后污染防護(hù)措施不足。
數(shù)據(jù)回顧分析程序建立不完善或數(shù)據(jù)回顧范圍有限，未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常趨勢(shì)。
異常數(shù)據(jù)調(diào)查不充分或未開(kāi)展調(diào)查。
2.確認(rèn)與驗(yàn)證方面
驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)存在缺陷，如文件版本錯(cuò)誤、取樣點(diǎn)命名不一致、坡度測(cè)試不全面等。
驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中未嚴(yán)格按照方案執(zhí)行，如樣品檢測(cè)不全、焊接記錄缺失、關(guān)鍵部件材質(zhì)證明不全。
驗(yàn)證報(bào)告數(shù)據(jù)整理分析存在問(wèn)題，如再驗(yàn)證周期未經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、關(guān)鍵參數(shù)未匯總。
驗(yàn)證時(shí)異常情況未記錄或調(diào)查處理不到位。
3.運(yùn)行維護(hù)方面
缺乏完善的運(yùn)行維護(hù)文件或規(guī)程，如無(wú)泄漏檢測(cè)程序、未規(guī)定更換反滲透膜的操作。
人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致記錄不全或維護(hù)不當(dāng)。
變更控制存在問(wèn)題，如PID圖紙與PLC程序不一致、變更后標(biāo)識(shí)不全。
運(yùn)行維護(hù)存在問(wèn)題，如溫度條件未達(dá)標(biāo)、體積流量未達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵閥門(mén)無(wú)編號(hào)管理。
–年度回顧報(bào)告中未研究不良趨勢(shì)或超限結(jié)果的根本原因。
4.設(shè)計(jì)方面
未基于風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)控制微生物污染的措施，如未安裝紫外燈、噴淋球設(shè)計(jì)不合理。
關(guān)鍵部件、閥門(mén)、檢測(cè)器不符合相關(guān)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，如流量計(jì)安裝位置不當(dāng)。
設(shè)計(jì)存在污染風(fēng)險(xiǎn)，如呼吸器缺少電加熱套、儲(chǔ)罐液位計(jì)形成衛(wèi)生死角。
未基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)位點(diǎn)，如流量計(jì)安裝在非最差位置。
這些問(wèn)題反映了制藥用水系統(tǒng)在管理、操作、驗(yàn)證和設(shè)計(jì)等方面存在的不足，需要企業(yè)結(jié)合自身實(shí)際情況進(jìn)行改進(jìn)和完善。
參考資料
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【3】李永輝、李曉鵬，《藥品GMP廠房設(shè)施設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》，化學(xué)工業(yè)出版社，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2024.
【4】顏若曦.藥品生產(chǎn)潔凈環(huán)境監(jiān)測(cè)要點(diǎn)的研究與分析[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2023, 54(10):1510-1516.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.016.
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