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ICH S7A于2001年發(fā)布，其中提到將呼吸系統(tǒng)研究作為安全藥理研究的關鍵組合之一。這一思路被工業(yè)界延用至今，算算已有20多年。呼吸系統(tǒng)安全藥理研究成了新藥非臨床研究的強制性要求。然而，回顧性分析發(fā)現(xiàn)，作為三大組合之一的心血管安全藥理臨床前研究具備不錯的臨床轉(zhuǎn)化效果，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的非臨床/臨床結(jié)果間的可轉(zhuǎn)化性，甚少有研究披露。當然，部分原因可能是臨床前設置的呼吸系統(tǒng)安全藥理研究終點如呼吸速率、潮氣量等，早期臨床階段并未采集。

基于此，由Novartis、Eli Lilly、Ability、Pfizer、Abbvie、Roche、Amgen等組成的工業(yè)界安全藥理小組對459個不同分子的呼吸系統(tǒng)安全藥理臨床前/臨床研究數(shù)據(jù)進行了總結(jié)和分析。其中，小分子384個（84%），大分子75個（16%）。臨床前呼吸系統(tǒng)數(shù)據(jù)主要提取自單獨的呼吸系統(tǒng)研究（395，86%），或伴隨單次/重復給藥毒理研究（64，14%）。暴露量數(shù)據(jù)則來自伴隨開展的PK研究，或其它可參考的試驗，比如重復給藥毒理研究Day1 TK數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)則來自FIH單次/多次劑量爬升試驗。

459個分子中，大部分呼吸系統(tǒng)安全藥理數(shù)據(jù)采集自頭部外置體積描計器（42%），全身次之（25%）。如果將大分子和小分子分別單獨統(tǒng)計，數(shù)據(jù)收集技術還是有些區(qū)別的，小分子以頭部外置裝置為主，大分子則以呼吸速率計數(shù)居多?？赡芘c小分子和大分子呼吸系統(tǒng)安全藥理研究常用種屬不同有一定關系。

459個分子中，以口服給藥為主（73%），靜脈次之（16%）。非臨床研究種屬方面，大鼠使用最多（66%），猴（19%）和犬次之。

459個分子中，309個推進到FIH臨床階段。66個分子出現(xiàn)臨床呼吸相關的AE。比較有意思的是，僅12個分子同時發(fā)現(xiàn)供試品相關的臨床前呼吸參數(shù)改變，大部分分子并未觀察到臨床前和臨床呼吸系統(tǒng)相關毒性的一致性結(jié)果。那么為什么54個（82%）分子臨床前和臨床研究結(jié)果不一致呢？是不是因為臨床前暴露量過低所致呢。其實不是，絕大多數(shù)分子臨床前動物體內(nèi)的暴露量是臨床的1倍以上。

基于以上數(shù)據(jù)，研究團隊認為臨床前呼吸系統(tǒng)安全藥理學評價對于臨床呼吸系統(tǒng)相關不良反應的預測價值非常有限。既然如此，單獨開展動物呼吸系統(tǒng)安全藥理的意義還有多大，可不可以在其它毒理試驗中伴隨考察，比如嵌入重復給藥毒理試驗中，又如在心血管安全藥理試驗中同時收集呼吸系統(tǒng)數(shù)據(jù)。關于嵌入毒理試驗，其實ICH S9、ICH S6是明確允許的，只不過這倆指南適用于抗腫瘤藥物和生物制品。有鑒于此，是否可以考慮擴大這一思路的應用范圍，比如非腫瘤適應癥、非生物制品。

最后，不知道大家是否想到一個問題，這12個分子既然在臨床前觀察到呼吸系統(tǒng)安全藥理學結(jié)果的異常，為什么還是進了臨床階段呢？答案很簡單，大部分企業(yè)并未將呼吸系統(tǒng)毒性作為候選分子禁止進入臨床的標準。而且，監(jiān)管機構(gòu)也沒有明確規(guī)定禁止這類產(chǎn)品進入臨床。更多還是用于臨床風險提示。但從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，動物呼吸系統(tǒng)安全藥理學數(shù)據(jù)的臨床轉(zhuǎn)化性和預測性的價值過于偏低。甚至有團隊（Valentin and Leishman，2023）認為呼吸系統(tǒng)安全藥理研究不應作為“core”assay之一，即不作為核心組合試驗，而是將其重新歸類為補充的安全藥理學試驗。