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本周群中有同行朋友討論到一個(gè)關(guān)于原料藥商業(yè)化車間，是否可以分至5個(gè)車間生產(chǎn)完成，如下：

問題:原料藥商業(yè)化要分5個(gè)車間生產(chǎn)，注冊(cè)核查和GMP檢查能接受么？還是說只能接受1-3個(gè)車間？

答：本問題主要涉及核查與GMP合規(guī)檢查影響。

車間數(shù)量越多，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的影響越高。分為5個(gè)車間的生產(chǎn)，首先闡述科學(xué)性是否合理，是否可以縮至3個(gè)車間以內(nèi)。

其次，分5個(gè)車間生產(chǎn)，工藝的可控性和耐用性，產(chǎn)品質(zhì)量的一致性等是否可以得到保證，并全部通過驗(yàn)證。

分為多個(gè)車間類似于分段生產(chǎn)，只是在同一場區(qū)的分段，各車間之間的質(zhì)量管理和銜接是否充分，控制策略是否足夠，保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致和可控性。

最后，多個(gè)車間的生產(chǎn)，還是需要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)一致，避免最后的核查時(shí)作為一個(gè)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)，會(huì)有得不償失的后果。

 

IND相關(guān)問題

 

問題1:三期臨床試驗(yàn)藥品用的原料藥（來源為外購）放行，可以僅外觀鑒別嗎？

答：可以的。具體看制劑生產(chǎn)廠家SOP的規(guī)定。

 

問題2:注射劑測粒徑時(shí)，用水做溶劑，一般情況下，水和注射劑的體積比，多少合適？

 

答：要做一下簡單的稀釋倍數(shù)篩選，看看粒徑測定的平臺(tái)期。案例做下來稀釋到一定倍數(shù)以后，粒徑就不隨著稀釋體積而改變了。

 

問題3:怎么確定化合物是醋酸鹽？核磁測出來基本上1：1，液相也測出醋酸，除了單晶，還有其他方法確定成鹽嗎？

 

答：可以通過固態(tài)核磁確定，或者通過測試醋酸與自由堿的含量比值確定。

 

問題4：有個(gè)原料藥最后一步轉(zhuǎn)鹽用到碳酸鈉，用什么方法可以測成品中的碳酸根殘留呢？

 

答：評(píng)估一下，不控制是最簡單的，或者IC測幾組數(shù)據(jù)證明一下，再評(píng)估一下不控制，二氧化碳溶于水就是碳酸，檢測都不一定能準(zhǔn)。

 

問題5：最新的受理指南要求，項(xiàng)目編號(hào)及名稱應(yīng)當(dāng)保留，意思是說不適用的文件夾或文件也應(yīng)該保留嗎？

 

答：在目錄里說清楚，不適用。

 

問題6:有了解全球國家對(duì)中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可度么，包括歐美澳和日韓東南亞，產(chǎn)品想申報(bào)國外多個(gè)地區(qū)，不知道對(duì)國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)認(rèn)的認(rèn)可度多大？

 

答：國內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)可以作為支持性數(shù)據(jù)，國外多個(gè)地區(qū)的話可能需要有橋接試驗(yàn)，另外人種差異也是能否用國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)的要素。這里面還是比較復(fù)雜，我也是基于我的經(jīng)驗(yàn)淺談一下，會(huì)有不對(duì)的地方。

 

另外日本PMDA對(duì)于中國的臨床數(shù)據(jù)認(rèn)可度不大，大概率在日本進(jìn)行臨床研究。歐美地區(qū)都很關(guān)注種族差異對(duì)藥物的安全性影響，所有橋接試驗(yàn)需要有的，東南亞地區(qū)不清楚沒有弄過。

 

問題7:請(qǐng)問在1類新藥IND的時(shí)候1-3-8-5對(duì)照藥來源證明文件，請(qǐng)問這一項(xiàng)需要提交了嗎？

 

答：是要交的。

 

問題8:請(qǐng)問申報(bào)生產(chǎn)現(xiàn)在模塊1的1.3中 提供檢查檢驗(yàn)文件“現(xiàn)場主文件”大家現(xiàn)在還是按照CDE發(fā)的現(xiàn)場主文件來還是按照CFDI發(fā)布的“場地管理文件”寫？

 

答：按照CDE發(fā)的要求執(zhí)行。

 

問題9:關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)，想提高亞硝胺的雜質(zhì)限度（高于AI），通過FDA指導(dǎo)原則的開展Ames試驗(yàn)或者加強(qiáng)版的ames試驗(yàn)可以嗎？

 

答：思路是可以的，如果增強(qiáng)ames證明是陰性的，可以提高到一般的致突變雜質(zhì)限度1.5ug/天。最終需要與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致。

 

問題10:最近有沒有在江蘇局提交上市后生產(chǎn)場地變更的申請(qǐng)，大概需要多久可以辦下來？

 

答：對(duì)于優(yōu)先審評(píng)情形：符合創(chuàng)新藥、集采急需擴(kuò)產(chǎn)等條件的申請(qǐng)，審評(píng)時(shí)間可縮短，但需在技術(shù)審評(píng)結(jié)束前補(bǔ)交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如3-6個(gè)月加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)）。此類情形下，整體周期可能壓縮至3-4個(gè)月。建議參考申報(bào)前充分參考《江蘇省藥品上市后生產(chǎn)場地變更管理實(shí)施細(xì)則》及160號(hào)文要求。

 

NDA相關(guān)問題

 

問題11:關(guān)于小容量注射劑玻璃安瓿的滅菌檢漏，如果使用傳統(tǒng)的方法，色水檢漏，在注冊(cè)的時(shí)候，是否CDE允許，或者會(huì)不會(huì)受到挑戰(zhàn)，不通過的可能？

 

答：我司的小水針安瓿線均是色水法檢漏，通過了一致性評(píng)價(jià)。

 

問題12:有個(gè)原料藥沒上藥典，執(zhí)行的是批件標(biāo)準(zhǔn)，其中含量要求不少于98.5%。需要執(zhí)行藥典二部凡例26條規(guī)定   上限不得過101%嗎？

 

答：參考原研藥，可以與原研藥保持一致，比如98.0-102.0%；如果沒有說明就按照藥典凡列要求，上限101.0%。

 

問題13:請(qǐng)問發(fā)酵類化學(xué)原料藥目前已批準(zhǔn)，起始物料由天然菌種變更為基因工程菌株，變更等級(jí)參考什么法規(guī)進(jìn)行劃分？

 

答：參考《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)于發(fā)酵類原料藥，菌種的變更可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量、雜質(zhì)譜和穩(wěn)定性等關(guān)鍵屬性發(fā)生顯著變化，需要按照重大變更進(jìn)行管理。研究工作需要提供變更前后菌種的詳細(xì)對(duì)比研究，包括基因序列、代謝產(chǎn)物指紋圖譜等。對(duì)變更后的生產(chǎn)工藝進(jìn)行重新驗(yàn)證，特別是發(fā)酵步驟。提供變更后原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等質(zhì)量對(duì)比研究數(shù)據(jù)。提供變更后原料藥的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

 

問題14:創(chuàng)新藥或改良新藥的注冊(cè)申報(bào)，二次注冊(cè)檢驗(yàn)的情形多么？

 

答：二次注冊(cè)檢驗(yàn)的情形較為常見，主要原因是首次注冊(cè)檢驗(yàn)未能一次性通過或滿足審評(píng)要求。

 

問題15:一個(gè)仿制制劑，準(zhǔn)備報(bào)產(chǎn)，但原料藥廠家最近做了變更（變更后原料藥的雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)不變，僅增加異構(gòu)體和硫酸鹽檢測項(xiàng)）。我們制劑驗(yàn)證批用的變更前的原料藥。這樣的情況，可以走年報(bào)嗎？還是得做補(bǔ)充申請(qǐng)呀？

 

答：這個(gè)根據(jù)變更指導(dǎo)原則評(píng)估，應(yīng)該屬于微小，可以走年報(bào)。

 

問題16:有一個(gè)非處方藥產(chǎn)品，目前正在審評(píng)中，還未核查。現(xiàn)在我們想把這個(gè)產(chǎn)品另作處方藥申報(bào)（主要想進(jìn)醫(yī)保）。從法規(guī)層面是否可行呀？是否需要更換持有人申報(bào)？

 

答：可行。需撤回原OTC申請(qǐng)，重新按處方藥要求申報(bào)；持有人無需變更，但需確保所有申報(bào)資料符合處方藥類別。

 

問題17:一個(gè)原料藥開發(fā)的問題：羧甲基纖維素鈉滴眼液品種，以前獲批的滴眼液都是用輔料級(jí)別的  羧甲基纖維素鈉直接做成制劑，現(xiàn)在CDE要求必須使用原料藥級(jí)別的羧甲基纖維素鈉，開發(fā)羧甲基纖維素鈉原料藥可以使用輔料級(jí)別的羧甲基纖維素和氫氧化鈉一步成鈉申報(bào)嗎？

 

答：首先必須確保所使用的輔料級(jí)別羧甲基纖維素鈉符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，并且在整個(gè)合成過程中不會(huì)引入任何可能影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)。其次，合成工藝需要經(jīng)過充分的驗(yàn)證，以證明其穩(wěn)定性和可重復(fù)性，確保每批次的原料藥質(zhì)量一致。建議在申報(bào)時(shí)提供詳細(xì)的工藝描述、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)的研究數(shù)據(jù)，以支持這種合成方法的合理性。

 

問題18:原料藥商業(yè)化要分5個(gè)車間生產(chǎn)，注冊(cè)核查和GMP檢查能接受么？還是說只能接受1-3個(gè)車間？

 

答：根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)和相關(guān)要求，原料藥商業(yè)化生產(chǎn)涉及多個(gè)車間時(shí)，注冊(cè)核查和GMP檢查是可以接受的，但需要滿足法規(guī)GMP等要求。咨詢了一位資深CMC專家，他是說最多見過3個(gè)車間，5個(gè)車間風(fēng)險(xiǎn)比較大，GMP檢查時(shí)會(huì)有挑戰(zhàn)。其實(shí)主要擔(dān)心質(zhì)量體系和管理，比如清潔驗(yàn)證，轉(zhuǎn)移過程中可能會(huì)出現(xiàn)一些差錯(cuò)。

 

一般情況是受托CDMO方的設(shè)備排產(chǎn)計(jì)劃比較緊張，結(jié)合你們這個(gè)品種的周期緊張，所以協(xié)調(diào)了5個(gè)車間。雖然說現(xiàn)在沒有明文規(guī)定在1～3個(gè)車間完成，但這種車間多了有風(fēng)險(xiǎn)：

 

1. 多車間之間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移頻率增加，增加交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求增加，需要評(píng)估到位；

 

2. 由于GMP步驟在5個(gè)車間生產(chǎn)，對(duì)受托方的質(zhì)量體系和人員資質(zhì)要求也高很多，這些車間的管理是否都嚴(yán)格符合GMP要求，你們公司質(zhì)量部門在做供應(yīng)商審計(jì)的時(shí)候要多關(guān)注。

 

3.現(xiàn)在國內(nèi)市場卷的厲害，各大CRDMO公司都在降本增效，一個(gè)GMP車間的建造和使用成本很高，所以盡可能選頭部企業(yè)合作。

 

4. 選擇2車間生產(chǎn)，比5個(gè)車間，工作會(huì)減少很多，尤其是到了后邊注冊(cè)核查，以及GMP符合性檢查的時(shí)候，都是成本，當(dāng)然這個(gè)主要是代工廠的工作，但也耗費(fèi)人力和財(cái)力。

 

問題19:一類化藥品種工藝驗(yàn)證批次作為注冊(cè)批次，能用3個(gè)月或者1月甚至0月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)去申報(bào)上市么？

 

答：效期給到會(huì)有問題，受理也有可能會(huì)有問題。新藥12個(gè)月，仿制藥6個(gè)月，受理會(huì)被拒絕。

 

問題20:一類化藥普通注射劑申報(bào)上市批量想定為20L/批（裝量是0.5ml），小于仿制藥的那個(gè)批量要求（30L/批），這種受理和審評(píng)會(huì)有問題么？

 

答：新藥注射劑要符合這個(gè)原則《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求(試行)》的規(guī)定，對(duì)于每瓶/支灌裝量不超過2.0ml的注射劑，注冊(cè)批三批中的兩個(gè)批次應(yīng)至少達(dá)到30L/批，且第三個(gè)批次可以低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%，但應(yīng)至少達(dá)到注冊(cè)批最大批量的25%。

 

對(duì)于以下情況，其仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)?？傻陀谏鲜鲆螅海?）經(jīng)國家相關(guān)部門確定為用于罕見病治療的藥物制劑；（2）按國家規(guī)定進(jìn)行管制的藥物制劑。如有其它特殊原因（商業(yè)因素除外）無法滿足上述基本要求的。