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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-03-04 08:40
特異性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一種慢性容易復(fù)發(fā)的皮膚炎性疾病，具有高患病率、高疾病負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)，給患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了嚴(yán)重影響。近年來(lái)，隨著對(duì)AD疾病機(jī)制研究的不斷深入以及新型藥物的研發(fā)，全球AD的治療格局正在重塑，本文旨在梳理特異性皮炎的發(fā)病機(jī)理、在研藥物、市場(chǎng)情況等，以期與讀者共同學(xué)習(xí)并了解這一疾病領(lǐng)域現(xiàn)狀。
一、流行病學(xué)研究
1、全球發(fā)病現(xiàn)狀
流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，AD是全球非致命性疾病中疾病負(fù)擔(dān)排名第15位的皮膚病，全球患者數(shù)超2.3億，中重度患者占比約30%-40%[1]。其中兒童發(fā)病率為10%-20%，成人發(fā)病率為1%-3%。兒童期發(fā)病患者中，約50%的癥狀會(huì)持續(xù)至成年，且常伴隨過(guò)敏性鼻炎、哮喘等并發(fā)癥。成人AD患者中，心血管疾病、抑郁癥和自身免疫性疾病共病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2]。
2、國(guó)內(nèi)發(fā)病現(xiàn)狀
在我國(guó)的AD患者約7000萬(wàn)，其中中重度患者超2000萬(wàn)，兒童患病率從1998年的3%上升至2023年的12%-15%[3]。我國(guó)嬰幼兒期的患病率約為30.48%，1-7歲學(xué)齡前兒童為12.94%，成人約為10.6%。近年來(lái)，隨著社會(huì)和生活習(xí)慣的改變，AD患病人數(shù)不斷增加，至2020年已超過(guò)6700萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2025年將超過(guò)7500萬(wàn)人。特異性皮炎的發(fā)病主要與生活環(huán)境、生活方式、遺傳因素和心里因素有關(guān)。城市化、空氣污染（如PM2.5）、氣候變化以及室內(nèi)環(huán)境（如寵物毛發(fā)、塵螨）、高糖高脂飲食、過(guò)度清潔等均會(huì)造成AD病情加重[4-5]。
二、發(fā)病機(jī)制
AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及皮膚屏障功能障礙、免疫失調(diào)、微生物組失衡、神經(jīng)免疫相互作用 及遺傳與環(huán)境因素的交互作用。
1、皮膚屏障功能障礙：主要誘因?yàn)榻z聚蛋白（Filaggrin，F(xiàn)LG）基因突變。約30%-50%的AD患者存在FLG基因突變，導(dǎo)致角質(zhì)層結(jié)構(gòu)蛋白減少，皮膚屏障完整性受損。另一種誘因是皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)代謝異常，神經(jīng)酰胺合成減少，膽固醇和游離脂肪酸比例失衡，削弱了皮膚的保水能力。皮膚屏障被破壞，直接導(dǎo)致外界過(guò)敏原（如塵螨、花粉）和病原體（如金黃色葡萄球菌）更易穿透皮膚，觸發(fā)免疫反應(yīng)。
圖1、Filaggrin代謝與皮膚屏障結(jié)構(gòu)示意圖[6]
2、免疫失調(diào)與Th2型炎癥刺激：先天免疫異常可能引起炎性刺激，角質(zhì)形成細(xì)胞釋放胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33，激活2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）和樹(shù)突狀細(xì)胞。而適應(yīng)性免疫失衡將引起Th2主導(dǎo)、Th17/Th22參與的免疫反應(yīng)，其中IL-4、IL-13、IL-31驅(qū)動(dòng)瘙癢和炎癥；IL-5促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；慢性期病變中IL-17和IL-22則會(huì)加重表皮增生和炎癥。
圖2、AD免疫通路（Th2/Th17/Th22）與關(guān)鍵細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)[7]
3、微生物組失衡/金黃色葡萄球菌定植：AD患者皮膚表面常存在菌群失調(diào)的現(xiàn)象。皮膚表面金黃色葡萄球菌（S. aureus）過(guò)度增殖，分泌δ-毒素和蛋白酶，破壞屏障并激活TLR2/TLR4信號(hào)通路。S. aureus進(jìn)一步通過(guò)生物膜形成和抗菌肽抵抗（如LL-37降解）逃避免疫清除。
圖3、AD患者皮膚微生物組動(dòng)態(tài)變化與炎癥關(guān)系[8]
4、神經(jīng)免疫相互作用與瘙癢機(jī)制：由Th2細(xì)胞分泌的IL-31，直接激活感覺(jué)神經(jīng)元表面的IL-31受體（IL-31RA），誘發(fā)瘙癢，患者搔抓進(jìn)一步破壞屏障，釋放更多細(xì)胞因子（如TSLP），形成惡性循環(huán)；神經(jīng)肽（如Substance P） 促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺和TNF-α，加劇炎癥。
圖4、IL-31/IL-13/IL-4信號(hào)通路與神經(jīng)元激活機(jī)制[9]
5、遺傳與環(huán)境觸發(fā)因素：FLG、SPINK5（LEKTI蛋白酶抑制劑）、IL-4Rα等基因多態(tài)性增加AD風(fēng)險(xiǎn)；空氣污染物（PM2.5）、硬水、過(guò)度清潔、壓力等通過(guò)表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）加劇炎癥。
圖5、AD遺傳與環(huán)境交互作用示意圖[10]
三、AD的治療藥物
（一）外用藥物
特應(yīng)性皮炎的化學(xué)藥品治療手段主要包括外用藥物和系統(tǒng)用藥。外用藥物主要為糖皮質(zhì)激素，也是AD的一線外用治療手段，具有抗炎、抗過(guò)敏和免疫抑制的作用。根據(jù)強(qiáng)度不同，分為弱效、中效、強(qiáng)效和超強(qiáng)效。弱效糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松）適用于輕度皮損和面部、褶皺部位；中效（如曲安奈德）和強(qiáng)效（如鹵米松）適用于中重度皮損。
另外，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCI）如他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏是非激素類外用藥物，適用于對(duì)糖皮質(zhì)激素不耐受或需要長(zhǎng)期維持治療的患者，尤其適合用于面部和褶皺部位。
此外，PDE4抑制劑（如克立硼羅軟膏）、TRPV1拮抗劑（PAC-14028乳膏）、AhR調(diào)節(jié)劑等，均能抑制下游炎性反應(yīng)，改善并緩解AD癥狀，恢復(fù)皮膚屏障。
圖6、針對(duì)AD適應(yīng)癥的化藥藥品（整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）
（二）系統(tǒng)用藥及輔助治療
口服抗組胺藥物（H1受體拮抗劑）對(duì)AD相關(guān)瘙癢和皮疹的改善效果有限，但可在一定程度上緩解夜間瘙癢。當(dāng)AD患者出現(xiàn)金黃色葡萄球菌感染時(shí)，需使用抗生素進(jìn)行局部或系統(tǒng)治療。采取窄波UVB或UVA1光療等輔助治療手段，可用于中重度AD患者的輔助治療。
（三）生物制劑
生物制劑是當(dāng)前AD治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。靶向IL-4/IL-13通路抑制劑、靶向TSLP抑制劑、微生物組療法、基因療法、干細(xì)胞療法等針對(duì)AD的新興治療手段百花齊放。
圖7、針對(duì)AD適應(yīng)癥的生物藥品（整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)）
1、自免類單克隆抗體：
1）賽諾菲/再生元的普利尤單抗（Dupilumab，IL-4Rα單抗），通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-4（IL-4）和白細(xì)胞介素-13（IL-13）的信號(hào)通路，減少2型炎癥反應(yīng)，在特異性皮炎的治療中表現(xiàn)出顯著的臨床效果。
u在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的臨床研究中，Dupilumab顯示出持續(xù)的療效，80%的患者濕疹癥狀得到良好控制，約2/3的患者用藥頻率逐漸降低至每3-4周一次。
u真實(shí)世界研究中，Dupilumab治療中重度AD患者2年后，患者的濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）、瘙癢評(píng)分（P-NRS）、生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）等指標(biāo)均顯著改善，且安全性良好。
u對(duì)于6個(gè)月至5歲的中重度AD患兒，Dupilumab聯(lián)合低效糖皮質(zhì)激素治療可在短期內(nèi)顯著緩解瘙癢和皮損，改善患兒及照料者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。
u在6-11歲兒童中，Dupilumab治療可在2周內(nèi)顯著改善AD體征和癥狀，并持續(xù)至16周，即使部分患者皮膚未完全清除，癥狀也顯著改善。
u在12-18歲青少年中，Dupilumab治療16周后，顯著改善了AD的癥狀和生活質(zhì)量，且安全性良好。
2）禮來(lái)的來(lái)瑞奇珠單抗（Lebrikizumab，IL-13單抗），能夠特異性結(jié)合IL-13，阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復(fù)合物的形成，從而抑制IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)。在關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)（Advocate 1和Advocate 2）中，接受Lebrikizumab治療的患者在16周后皮膚癥狀消失或幾乎消失的比例為38%，而安慰劑組僅為12%。此外，43%的患者在16周時(shí)瘙癢癥狀顯著緩解。在維持治療階段，77%的患者在每月一次的維持劑量下，一年后仍保持皮膚癥狀的顯著改善。與安慰劑相比，Lebrikizumab在治療早期（如第4周）即可顯著改善癥狀，部分患者在第2周即開(kāi)始感受到瘙癢緩解。
3）在我國(guó)，康諾亞公司的司普奇拜單抗（IL-4Rα單抗）、康哲藥業(yè)的CM310（IL-4Rα單抗）、康方生物的AK120（IL-4Rα單抗）、三生國(guó)健的SSGJ-613（IL-13單抗）等在不同的臨床研究中均展示出各自的藥物有效性，提示了我國(guó)在自身免疫疾病和特異性皮炎治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。
圖8、國(guó)內(nèi)治療AD的單克隆抗體基本情況
4）新靶點(diǎn)TSLP抑制劑：Thymic Stromal Lymphopoietin（TSLP）是一種上皮細(xì)胞因子，位于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的頂端，在除OA外的多種炎性疾病（如哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等）中發(fā)揮關(guān)鍵作用，能夠觸發(fā)多種炎癥反應(yīng)。通過(guò)高效阻斷TSLP，Tezepelumab能夠減少促炎細(xì)胞因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者的臨床癥狀。目前針對(duì)AD的II期臨床研究仍在進(jìn)行中，更多數(shù)據(jù)尚未完全披露。
2、調(diào)節(jié)微生物組/細(xì)菌替代療法：
1）FB-401（Forte Biosciences）：結(jié)合三種羅氏菌屬（Roseomonas mucosa）菌株，通過(guò)激活Toll樣受體5（TLR5）和腫瘤壞死因子受體（TNFR）發(fā)揮抗炎和組織修復(fù)作用。在I/IIa期研究中，60%的成人患者SCORAD評(píng)分降低50%，90%的兒童患者達(dá)到EASI 50，30%達(dá)到EASI 90。
2）EDP1815（Evelo Biosciences）：通過(guò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)性炎癥，改善AD癥狀。相關(guān)I期研究正在進(jìn)行中。
3、干細(xì)胞治療
間充質(zhì)干細(xì)胞以其產(chǎn)品的免疫抑制與損傷修復(fù)這兩大功能特性，也進(jìn)入了AD這一賽道。
1）易文賽生物技術(shù)有限公司的臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞，在一項(xiàng)I/II期臨床研究納入34例中重度AD患者，皮下注射2.5×107或5.0×107 hUC-MSCs。結(jié)果顯示高劑量組中55%的患者濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）評(píng)分降低50%；瘙癢評(píng)分降低58%，且未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件報(bào)告。
2）脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（hAD-MSCs）在一項(xiàng)I/II期臨床研究納入50例65歲以上重度AD患者，靜脈輸注5.0×107 hAD-MSCs。結(jié)果顯示患者濕疹面積顯著改善，瘙癢緩解，且隨訪14個(gè)月未復(fù)發(fā)。
4、基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)醫(yī)療及個(gè)性化治療方案
隨著對(duì)AD病理生理學(xué)的深入研究，生物標(biāo)志物在疾病診斷、治療靶點(diǎn)選擇及療效評(píng)估中的重要性日益凸顯。精準(zhǔn)醫(yī)療作為一種新興的醫(yī)療模式，強(qiáng)調(diào)基于患者的個(gè)體特征（如基因信息、生物標(biāo)志物等）制定個(gè)性化治療方案，以提高治療效果并減少不良反應(yīng)。在AD治療領(lǐng)域，精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用逐漸成為研究熱點(diǎn)，特別是針對(duì)特定細(xì)胞因子通路的靶向治療策略，如IL-31Rα、OSMRβ和mIgE等生物標(biāo)志物的靶向藥物研發(fā)，為AD的個(gè)性化治療提供了新的方向
1）IL-31Rα抑制劑（Nemolizumab）
Nemolizumab是一種針對(duì)IL-31受體α（IL-31Rα）的單克隆抗體。IL-31是一種由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，與AD患者中的瘙癢癥狀密切相關(guān)。通過(guò)阻斷IL-31與其受體的結(jié)合，Nemolizumab可以顯著減輕瘙癢感，從而改善患者的生活質(zhì)量。在一項(xiàng)III期研究中，Nemolizumab顯示出顯著改善瘙癢癥狀的效果，具體表現(xiàn)為患者瘙癢評(píng)分的顯著降低，且這種改善在治療過(guò)程中持續(xù)存在。研究還表明，Nemolizumab對(duì)瘙癢的改善效果獨(dú)立于其他臨床癥狀的改善，這意味著即使皮膚炎癥沒(méi)有完全消退，患者的瘙癢感得到了顯著緩解。此外，Nemolizumab的安全性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，使其成為一種有潛力的AD治療選擇。
2）OSMRβ抑制劑（Vixarelimab）
Vixarelimab是一種針對(duì)Oncostatin M受體β（OSMRβ）的單克隆抗體。IL-31信號(hào)通路涉及IL-31與其受體復(fù)合物（包括IL-31Rα和OSMRβ）的結(jié)合，從而引發(fā)下游的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致瘙癢和炎癥反應(yīng)。Vixarelimab通過(guò)阻斷OSMRβ，抑制IL-31信號(hào)通路的激活，從而減輕瘙癢癥狀。已被美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療與結(jié)節(jié)性癢疹相關(guān)的瘙癢。這表明其在緩解瘙癢癥狀方面具有顯著的潛力。此外，Vixarelimab的安全性良好，未發(fā)現(xiàn)用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，有望成為多種炎癥性疾病的治選擇。
3）mIgE靶向治療（FB825/anti-CεmX）
FB825是一種針對(duì)膜IgE（mIgE）的單克隆抗體。IgE在AD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，尤其是在過(guò)敏反應(yīng)和瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)中。通過(guò)靶向mIgE，F(xiàn)B825可以減少I(mǎi)gE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，從而減輕AD癥狀。目前，F(xiàn)B825正在進(jìn)行IIa期研究，旨在評(píng)估其在AD患者中的安全性和有效性。初步研究結(jié)果顯示，F(xiàn)B825在降低IgE水平和改善AD癥狀方面具有潛力，尤其是在減少瘙癢和炎癥方面。該研究還在評(píng)估FB825對(duì)不同亞型AD患者的療效，以確定其在個(gè)體化治療中的應(yīng)用潛力。
圖9、特異性皮炎的在研治療藥物[10]
四、研發(fā)挑戰(zhàn)與解決策略
在AD的治療中，中重度患者仍面臨諸多未滿足的需求。目前的治療手段仍存在諸多局限性，尤其是在長(zhǎng)期治療的安全性和有效性方面。
1、傳統(tǒng)治療手段仍有局限性，糖皮質(zhì)激素是治療中重度AD的傳統(tǒng)選擇，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致一系列副作用，包括皮膚萎縮、色素沉著、向心性肥胖、骨質(zhì)疏松、血糖升高、感染風(fēng)險(xiǎn)增加等。此外，糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期使用還會(huì)導(dǎo)致耐受，療效逐漸降低。而口服免疫抑制劑（如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等），雖然在控制炎癥方面有一定效果，但其副作用較為嚴(yán)重。長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致肝腎功能損傷、骨髓抑制（如白細(xì)胞減少、貧血）、胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐）、感染風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至可能增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。
2、生物制劑的局限性
生物制劑（如IL-4/IL-13單抗等）療效雖好，但其價(jià)格較高，容易造成患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；而且抗體藥物給藥周期較長(zhǎng)，需要定期注射，增加了患者的治療負(fù)擔(dān)病影響患者順應(yīng)性。
針對(duì)（1-2）的局限，我們的治療策略正在從傳統(tǒng)的Th2通路逐步擴(kuò)展至神經(jīng)免疫（IL-31）、上皮屏障（IL-33）以及OX40等新興機(jī)制。多元化靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)旨在更加全面的覆蓋復(fù)雜病理機(jī)制，為不同亞型的AD患者提供更精準(zhǔn)的治療選擇。
3、未被滿足的治療需求，不同患者的病情嚴(yán)重程度、病因和對(duì)藥物的耐受性存在差異，因此需要更加精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。解決策略：JAK抑制劑的研發(fā)正朝著更高選擇性的方向發(fā)展，例如JAK1特異性抑制劑的出現(xiàn)顯著降低了對(duì)其他JAK亞型的非特異性抑制，從而減少了不良反應(yīng)。此外，外用制劑的開(kāi)發(fā)也在逐漸減少全身暴露，進(jìn)一步提升藥物的安全性。以生物標(biāo)志物（如IgE水平、TARC）為基礎(chǔ)的個(gè)性化治療應(yīng)用正逐漸成為指導(dǎo)用藥的重要工具。通過(guò)精準(zhǔn)匹配患者亞型，個(gè)體化治療方案能夠提高治療效果，同時(shí)減少不必要的藥物暴露。
4、未來(lái)重點(diǎn)開(kāi)發(fā)方向：可考慮聯(lián)合用藥策略，通過(guò)生物制劑與外用藥物、免疫調(diào)節(jié)劑或光療的聯(lián)合使用，以期增強(qiáng)療效并減少單一藥物的劑量，降低副作用。開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效緩釋制劑等新型藥品，以滿足患者的長(zhǎng)期治療需求。
五、總體市場(chǎng)機(jī)遇
我國(guó)特異性皮炎患者人數(shù)龐大且逐年增加，預(yù)計(jì)到2025年將超過(guò)7500萬(wàn)人，為藥物市場(chǎng)提供持續(xù)需求。預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)特應(yīng)性皮炎藥物市場(chǎng)規(guī)模有望突破百億元，未來(lái)市場(chǎng)空間廣闊。隨著醫(yī)保水平提升，醫(yī)保覆蓋程度擴(kuò)大，更多創(chuàng)新藥物納入醫(yī)保，患者可及性增加。國(guó)內(nèi)藥企研究進(jìn)展迅速，有望通過(guò)本土化的價(jià)格優(yōu)勢(shì)和醫(yī)保覆蓋，加速進(jìn)口替代。
六、小結(jié)：
綜上所述，特異性皮炎作為一種高患病率、高疾病負(fù)擔(dān)的慢性皮膚病，市場(chǎng)需求巨大。隨著不同靶點(diǎn)的生物制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等新型藥物的研發(fā)和上市，AD治療將進(jìn)入新的階段。未來(lái)，隨著更多創(chuàng)新藥物的獲批，AD藥物市場(chǎng)有望持續(xù)擴(kuò)容，為患者提供更多的治療選擇。我國(guó)的AD藥物行業(yè)正處于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型期，國(guó)內(nèi)企業(yè)正在加速布局，并在不斷平衡療效、安全性與可及性。相信不久的將來(lái)，IL-4Ra、IL-31等靶向藥、細(xì)胞療法、基因治療或?qū)⒊墒袌?chǎng)核心驅(qū)動(dòng)力，為更多保守特異性皮炎困擾的患者帶來(lái)福祉。
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來(lái)源：藥事縱橫
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