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原料藥作為制劑的活性成分，其質(zhì)量是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵要素。在藥品上市后變更管理過程中，原料藥供應(yīng)商變更較為常見，因不同原料藥生產(chǎn)商質(zhì)量存在差異，供應(yīng)商變更是一項(xiàng)關(guān)鍵的質(zhì)量管理活動，監(jiān)督部門對該類型變更管控要求均比較嚴(yán)格?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定“變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥，一般按照中等變更管理”。本文結(jié)合法規(guī)和實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，深入解析已上市化學(xué)藥品原料藥供應(yīng)商備案事項(xiàng)（中等變更）所需申報(bào)資料及注意點(diǎn)。此外，因備案類變更為省局監(jiān)管事項(xiàng)，各省要求存在差異，持有人在實(shí)際申報(bào)過程中需同時(shí)結(jié)合各自省 份最新要求進(jìn)行注冊申報(bào)。

 

1.申報(bào)要求

 

按照《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》、《藥品注冊申報(bào)資料格式體例與整理規(guī)范》等整理資料，在國家藥品監(jiān)督管理局政務(wù)服務(wù)-藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)進(jìn)行電子版提交。

 

按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021年第15號）、《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉原料藥變更的問答》（2024年第27號）等撰寫藥學(xué)研究部分資料。

 

2.藥學(xué)研究撰寫要求及注意點(diǎn)

 

2024年CDE 發(fā)布《原料藥變更問答》明確：對于變更原料藥供應(yīng)商（狀態(tài)為A），變更前后制劑質(zhì)量一致時(shí)為中等變更，但依據(jù)變更前后原料藥質(zhì)量是否一致，研究內(nèi)容略有區(qū)別，主要為對變更后制劑批次要求不同。

 

研究內(nèi)容	變更前后制劑質(zhì)量一致
	變更前后原料藥質(zhì)量一致	變更前后原料藥質(zhì)量不一致
變更情況和原因	√	√
變更前后原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)	√	√
變更前后1-3批原料藥對比	√	√
變更前后1-3批制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究（溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化）	√	√
制劑全檢	1批	連續(xù)3批
穩(wěn)定性	1批（至少3月）	3批（3-6月）

 

2.1 變更情況和原因

 

簡述供應(yīng)商變更情況。因不同供應(yīng)商工藝等差別，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制不同，需注意除供應(yīng)商變更外，是否涉及原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和制劑標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)變更，如涉及，需依據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》開展評估。

 

注意點(diǎn)：可能涉及的關(guān)聯(lián)變更：

 

● 原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：（1）新增或者制定更嚴(yán)格內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為微小變更；（2）變更原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)分析方法為中等變更；（3）放寬或刪除原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為重大變更。

 

● 制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)：（1）新增檢測項(xiàng)目、收緊限度為中等變更；（2）變更方法、放寬限度、刪除檢測項(xiàng)為重大變更。

 

2.2 變更前后原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

制劑持有人需開展詳細(xì)的變更前后原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比研究（包括檢測方法、限度等），制定合理的變更后原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。此外，如需修訂原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，需提供相應(yīng)方法學(xué)研究資料。

 

注意點(diǎn)：原則上變更后內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不得低于變更前內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及供應(yīng)商注冊標(biāo)準(zhǔn)。

 

2.3 變更前后原料藥對比

 

制劑持有人需對變更前后原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，包括原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）等。

 

注意點(diǎn)：雜質(zhì)譜一致判斷：需從新增雜質(zhì)（ICHQ3A）、已有雜質(zhì)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、新使用溶劑（ICH Q3C）、新的元素雜質(zhì)（ICH Q3D）、致突變雜質(zhì)（ICH M7）等多個(gè)方面逐一進(jìn)行判斷。

 

2.4 變更前后制劑質(zhì)量對比

 

制劑持有人需對變更前后制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，對于固體制劑需開展制劑溶出曲線對比研究。變更前后制劑質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致時(shí)，需按照重大變更申報(bào)。

 

注意點(diǎn)：

 

1、變更前后原料藥質(zhì)量不一致，需考慮制劑標(biāo)準(zhǔn)的適用性。

 

2、溶出曲線研究：建議選擇變更后三批樣品與變更前樣品的代表性批次（如臨床試驗(yàn)批、BE批或其他代表性批次）進(jìn)行對比研究，原則上需按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）溶出曲線研究的問答》（2022年第39號）要求開展研究：包括溶出條件選擇、f2計(jì)算等。

 

2.5 穩(wěn)定性研究

 

制劑持有人需對變更前后制劑按照《原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》等要求同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品貯藏條件進(jìn)行穩(wěn)定性研究，對變更前后檢測結(jié)果和變化趨勢進(jìn)行對比分析，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于變更前。

 

注意點(diǎn)：

 

1、考察項(xiàng)目需全面，以注冊申報(bào)時(shí)開展的穩(wěn)定性研究為基礎(chǔ)，制定完善的穩(wěn)定性考察方案。

 

2、考察條件需符合要求；穩(wěn)定性考察期間獲批新的注冊標(biāo)準(zhǔn)，需按新標(biāo)準(zhǔn)更新穩(wěn)定性考察計(jì)劃。

 

2.6 供應(yīng)商合法來源證明文件

 

供應(yīng)商合法來源證明文件包括：營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、登記狀態(tài)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書、供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告、質(zhì)量協(xié)議、采購合同及發(fā)票（或贈送協(xié)議）。

 

注意點(diǎn)：如涉及經(jīng)銷商，需一并提供經(jīng)銷商相關(guān)證明文件及授權(quán)銷售材料。

 

3.申報(bào)資料常見問題

 

3.1 電子申請表

 

● 申請事項(xiàng)分類： 新增原料藥供應(yīng)商同時(shí)變更內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)未選擇“ 6.3變更制劑生產(chǎn)工藝”。

 

● 原輔包來源：變更后供應(yīng)商的信息未填寫；登記號、名稱等與登記平臺不一致。

 

● 填報(bào)信息與批準(zhǔn)證明文件不一致，如生產(chǎn)企業(yè)填寫不全、生產(chǎn)地址與生產(chǎn)許可證不一致等。

 

3.2 藥學(xué)研究制定不合理：

 

制劑涉及多規(guī)格/多包材/多生產(chǎn)場地時(shí)，僅采用一個(gè)規(guī)格/一種包材/一個(gè)場地開展研究，未進(jìn)行合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及提供充分的選擇依據(jù)。

 

3.3 變更后原料藥標(biāo)準(zhǔn)制定不合理：

 

分析方法一致但限度不一致，未采用更嚴(yán)格的限度（如變更前內(nèi)控雜質(zhì)A不得過0.2%；新供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)為不得過0.20%，未按照供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）；分析方法不一致，未進(jìn)行充分評估，選擇更優(yōu)方法并制定合理限度。

 

3.4 溶出試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理：

 

試驗(yàn)方法、溶出數(shù)據(jù)計(jì)算對比等不符合《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（ 試行） >中溶出曲線研究條件的問答》要求。

 

3.5 變更后制劑：

 

非連續(xù)生產(chǎn)的3批。

 

3.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)：

 

a)穩(wěn)定性留樣信息填寫不全。留樣信息一般需包括：批號、規(guī)格、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、批量、包裝材料等。

 

b)考察溫度選擇不合理（如貯藏條件為：不超過 30℃保存，選擇25℃開展長期試驗(yàn)）、變更前后制劑考察條件不一致。

 

c)考察項(xiàng)目不全面：一些關(guān)鍵項(xiàng)未納入考察項(xiàng)目，如不溶性微粒、異構(gòu)體等。

 

d)圖譜提供不全、不清楚。圖譜一般包括有關(guān)、異構(gòu)體、聚合物、含量、溶出等。

 

e)穩(wěn)定性考察期間發(fā)生標(biāo)準(zhǔn)變更（如藥典升級），未按照新標(biāo)準(zhǔn)對變更前后樣品進(jìn)行對比研究。

 

3.7 批準(zhǔn)證明文件有要求繼續(xù)開展相關(guān)質(zhì)量研究，未提供繼續(xù)研究情況說明。

 

3.8 承諾書：

 

未提供在年度報(bào)告中報(bào)告后續(xù)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的承諾。

 

參考文獻(xiàn)：

 

各省局藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站等。