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內(nèi)容提要：離子類體外診斷試劑廣泛應(yīng)用于檢測人體液中關(guān)鍵電解質(zhì)離子的濃度，如鈉、鉀、鈣、氯和鎂等，以評估電解質(zhì)平衡及相關(guān)生理功能。文章詳細(xì)介紹了離子類體外診斷試劑的幾種主要檢測方法，包括火焰光度法、原子吸收光譜法、離子選擇電極法和分光光度法，并分析了其在急診、重癥監(jiān)護(hù)、腎功能評估和心血管疾病監(jiān)測中的臨床應(yīng)用。還探討了審評中的關(guān)鍵關(guān)注點(diǎn)，如適用樣本類型、抗凝劑選擇、樣本前處理、干擾物質(zhì)評估和臨床評價(jià)，為研發(fā)人員和臨床醫(yī)生提供參考。

關(guān) 鍵 詞：離子 體外診斷試劑 審評

 

離子類體外診斷試劑是用于檢測人體液（如血液、尿液、唾液等）中電解質(zhì)離子濃度的試劑，常用于評估電解質(zhì)平衡和相關(guān)生理功能的異常。這類診斷試劑通過生物化學(xué)、物理化學(xué)或電化學(xué)的方法，快速、準(zhǔn)確地測定人體中的關(guān)鍵離子水平，如鈉、鉀、鈣、氯、鎂等。

 

電解質(zhì)離子在維持人體的多種生理功能中起著至關(guān)重要的作用。例如，鈉和鉀離子在維持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓平衡、維持神經(jīng)肌肉興奮性以及控制血壓等方面發(fā)揮著核心作用；鈣離子不僅是骨骼健康的關(guān)鍵元素，還在肌肉收縮和血液凝固中具有重要作用；氯離子則與酸堿平衡和消化液分泌密切相關(guān)；而鎂是細(xì)胞內(nèi)重要的輔酶元素，參與300 多種酶反應(yīng)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、肌肉收縮和神經(jīng)傳遞。鎂離子的缺乏可能導(dǎo)致神經(jīng)肌肉過度興奮，出現(xiàn)抽搐、痙攣等癥狀[1]。

 

由于這些離子濃度的異?？赡軐?dǎo)致嚴(yán)重的健康問題，快速、精準(zhǔn)的離子檢測在臨床醫(yī)學(xué)中具有重要的診斷價(jià)值。尤其是在急診、重癥監(jiān)護(hù)和腎臟、心血管等慢性疾病的管理中，離子類檢測是臨床決策的重要依據(jù)之一。本文將從離子類體外診斷試劑的檢測方法、臨床應(yīng)用與審評關(guān)注點(diǎn)等方面展開討論，以為體外診斷行業(yè)的從業(yè)者、臨床醫(yī)生和審評人員提供參考。

 

1.離子類體外診斷試劑的檢測方法

 

1.1 火焰光度法

 

火焰光度法是一種基于原子發(fā)射光譜的分析技術(shù)，其原理是樣品中的金屬離子在高溫火焰中被激發(fā)到更高的能級，當(dāng)它們返回基態(tài)時(shí)，會發(fā)射出特征波長的光。通過檢測這種發(fā)射光的強(qiáng)度，可以確定樣品中金屬離子的濃度?；鹧婀舛确ǖ淖詣踊潭容^低，操作復(fù)雜，而現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室要求高效、高通量的檢測流程。

 

1.2 原子吸收光譜法

 

原子吸收光譜法的原理是基于原子對特定波長光的吸收。當(dāng)樣品中的金屬元素被高溫火焰或石墨爐加熱至氣態(tài)時(shí)，這些原子會吸收一定波長的光，從而被激發(fā)至較高能級。通過測定吸收光的強(qiáng)度，可以定量分析樣品中金屬元素的含量[2]。雖然原子吸收光譜法具有靈敏度高、選擇性強(qiáng)、干擾較小的優(yōu)點(diǎn)，但由于樣本處理過程復(fù)雜、設(shè)備成本和維護(hù)要求高限制了其在高通量臨床實(shí)驗(yàn)中的廣泛應(yīng)用。

 

1.3 離子選擇電極法

 

離子選擇電極法是一種基于電化學(xué)原理的檢測技術(shù)，具有操作簡便、快速、靈敏度高等特點(diǎn)，尤其適用于常規(guī)電解質(zhì)的檢測。在測量過程中，離子選擇性電極與樣本溶液接觸，電極膜上存在專門的離子交換機(jī)制，能夠與目標(biāo)離子選擇性地發(fā)生反應(yīng)。此時(shí)，測量離子選擇電極和參比電極之間會產(chǎn)生一個(gè)電勢差，這個(gè)電勢差與待測離子的濃度成比例。通過測定電極電勢的變化，能夠計(jì)算出樣本中的離子濃度[3,4]。

 

1.4 分光光度法

 

分光光度法是一種基于物質(zhì)吸收光的特性來進(jìn)行定量分析的技術(shù)。其基本原理為朗伯- 比爾定律，即物質(zhì)的吸光度與其濃度成正比。相較于其他復(fù)雜的儀器技術(shù)，分光光度法的設(shè)備和試劑成本較低，許多臨床實(shí)驗(yàn)室配備有自動化分光光度計(jì)，用于大量樣本的常規(guī)分析。但與離子選擇電極法法相比，分光光度法的特異性不高。特別是對于鈉、鉀等電解質(zhì)，離子選擇電極法法更加精確和特異。

 

2.離子類體外診斷試劑臨床應(yīng)用分析

 

2.1 急診和重癥監(jiān)護(hù)中的電解質(zhì)監(jiān)測

 

在急診和重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中，電解質(zhì)紊亂是常見現(xiàn)象，可能會導(dǎo)致或加重患者的病情。例如：低鉀血癥和高鉀血癥均會導(dǎo)致心律失常，甚至心臟驟停[5]；低鈉血癥會引發(fā)腦水腫和神經(jīng)系統(tǒng)異常，鈣和鎂失衡與肌肉痙攣、心肌功能異常和癲癇發(fā)作有關(guān)[6-8]。因此，實(shí)時(shí)的電解質(zhì)監(jiān)測對這些患者的治療與管理非常重要。

 

2.2 腎臟功能評估中的離子類試劑應(yīng)用

 

鈉、鉀、鈣、磷、鎂等離子可以幫助臨床醫(yī)生了解腎臟在調(diào)節(jié)體內(nèi)電解質(zhì)平衡方面的功能狀態(tài)。鉀的過度積累（高鉀血癥）往往是腎功能不全的標(biāo)志。低鉀血癥則可能反映腎臟過度排泄鉀，通常與利尿劑的使用或酸堿失衡相關(guān)[9]。血清鈉水平的波動通常反映了體液調(diào)節(jié)的失衡。腎功能不全時(shí)，鈉代謝常受到影響，導(dǎo)致低鈉血癥或水鈉潴留[10]。鎂的排泄主要通過腎臟完成，腎功能損傷時(shí)容易導(dǎo)致高鎂血癥。鎂水平的失衡可能影響心臟功能，特別是引發(fā)心律失常[11]。

 

2.3 心血管疾病監(jiān)測

 

心臟通過精密的電信號調(diào)節(jié)其節(jié)律和收縮力，而電信號的傳導(dǎo)高度依賴于體內(nèi)的電解質(zhì)平衡。尤其是鉀和鈉離子，它們在心肌細(xì)胞動作電位中的關(guān)鍵作用使其成為心血管疾病監(jiān)測的核心指標(biāo)。不僅如此，鈣和鎂離子也通過影響心肌收縮力和神經(jīng)傳導(dǎo)，進(jìn)一步調(diào)控心臟功能[9]。鉀離子是調(diào)節(jié)心臟動作電位復(fù)極化的重要元素，過高（高鉀血癥）或過低（低鉀血癥）都會導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常[12]。鈉離子異常水平通常與體液失衡和血壓異常相關(guān)。鈣在調(diào)節(jié)心肌收縮中發(fā)揮重要作用，鎂則通過其在鈣通道中的作用影響心臟功能。低鈣血癥可引發(fā)心肌興奮性增加，導(dǎo)致QT間期延長，而低鎂血癥常與鉀、鈣的失衡相關(guān)，進(jìn)一步增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

 

3.審評關(guān)注點(diǎn)

 

申請人應(yīng)按照《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥監(jiān)局2021年第122號公告）中的要求整理資料，需要特別關(guān)注的內(nèi)容如下：

 

3.1 適用樣本類型及抗凝劑選擇

 

在采樣類型方面，常見的離子類體外診斷試劑的樣本類型包括血清、血漿、全血、尿液等。不同樣本類型對檢測結(jié)果的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性可能存在差異，因此在提交注冊資料時(shí)，必須在說明書中清楚標(biāo)明試劑適用的樣本類型。在抗凝劑使用方面，不同的抗凝劑對離子類檢測的干擾程度不同。在選擇離子類體外診斷試劑的抗凝劑時(shí)，須基于其對離子檢測的干擾情況、血液成分的影響以及常見的應(yīng)用情況作出合理選擇。肝素由于不與常見的離子反應(yīng)，因此對檢測結(jié)果干擾最小，因此常用于離子類檢測的抗凝劑，尤其是電解質(zhì)（如鉀、鈉、鈣、鎂）和金屬離子（如鐵、銅、鋅）的測定[14]。而乙二胺四乙酸由于其螯合鈣離子的性能，對鈣離子的檢測有強(qiáng)烈的干擾作用，對鎂、鋅等金屬離子也會產(chǎn)生類似的影響。因此不推薦對這幾種離子的檢測使用乙二胺四乙酸抗凝劑[15]。

 

3.2 產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

 

目前，已有鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、氯人血清國家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。根據(jù)法規(guī)要求，申請人在進(jìn)行離子類體外診斷試劑注冊申報(bào)時(shí)，需提交產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告。

 

3.3 分析性能評估

 

離子類體外診斷試劑（如用于鈉、鉀、鈣等離子的檢測）的性能評價(jià)是確保試劑安全性、有效性及穩(wěn)定性的核心環(huán)節(jié)。企業(yè)需對試劑的各項(xiàng)性能指標(biāo)進(jìn)行充分建立和驗(yàn)證，提交相關(guān)數(shù)據(jù)。分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性、適用的樣本類型、校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）、準(zhǔn)確度/ 正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、分析特異性、測量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間等項(xiàng)目的研究資料。對于定量的離子類檢測試劑，建議申請人依據(jù)《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估指導(dǎo)原則》以及國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品分析性能評估的文件開展研究。

 

離子類體外診斷試劑在臨床檢測中，受各種內(nèi)源性和外源性干擾物質(zhì)的影響，可能導(dǎo)致檢測結(jié)果的偏差。因此，干擾物質(zhì)的研究是離子類試劑性能評價(jià)中的重要環(huán)節(jié)。對于離子類體外診斷試劑來說，應(yīng)特別注意以下干擾物質(zhì)：

 

內(nèi)源性干擾物質(zhì)：①血紅蛋白（溶血）：溶血導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂，釋放出大量血紅蛋白，可能干擾電解質(zhì)尤其是鉀、鈉等離子的檢測結(jié)果。②膽紅素（黃疸）：由于肝功能異?；蚰懙雷枞鸬母吣懠t素血癥，黃疸患者血清中膽紅素含量增高，可能影響光譜法和其他檢測方法對離子的檢測。③脂質(zhì)（脂血）：脂血是指血漿中脂肪含量過高，常導(dǎo)致樣本渾濁，影響光學(xué)檢測系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，特別是通過光電比色法檢測的試劑可能受到顯著干擾。

 

外源性干擾物質(zhì)：①藥物：許多常用藥物可能對離子檢測產(chǎn)生干擾。例如，含鉀藥物（如鉀補(bǔ)充劑）可能直接提高樣本中的鉀離子濃度；某些利尿劑可能導(dǎo)致鈉離子檢測異常。②補(bǔ)充劑和維生素：患者可能服用的鈣、鎂、鋅等礦物質(zhì)補(bǔ)充劑，可能影響離子檢測結(jié)果，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這些物質(zhì)對試劑的潛在影響。

 

在進(jìn)行干擾物質(zhì)研究時(shí)，應(yīng)選擇常見干擾物質(zhì)的不同濃度進(jìn)行驗(yàn)證，包括臨床常見水平和極端水平。這樣可以全面評估干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，并確定干擾的臨界點(diǎn)，并對每種干擾物質(zhì)的效應(yīng)進(jìn)行量化，如通過計(jì)算干擾物質(zhì)對離子檢測結(jié)果偏差的百分比來確認(rèn)干擾效應(yīng)是否在臨床可接受范圍內(nèi)。

 

3.4 臨床評價(jià)

 

對于生產(chǎn)工藝成熟、技術(shù)原理明確，且列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》范圍內(nèi)的離子檢測產(chǎn)品，可依據(jù)《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》開展免于臨床試驗(yàn)的臨床評價(jià)，并提交符合要求的相關(guān)資料。而對于未列入該目錄或涉及自測用途的體外診斷產(chǎn)品，申請人須按《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的要求，且試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析等環(huán)節(jié)應(yīng)遵循《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

 

3.5 說明書

 

產(chǎn)品說明書是重要的技術(shù)文件之一，能夠指導(dǎo)用戶正確使用產(chǎn)品，同時(shí)也是審評部門重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。說明書的編寫不僅需準(zhǔn)確、完整，還應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)與技術(shù)規(guī)范。在離子類體外診斷試劑中，應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：①樣本要求：應(yīng)詳細(xì)說明適用的樣本類型（如血清、血漿、尿液）、合適的抗凝劑（如肝素鈉），可提示某些抗凝劑（如乙二胺四乙酸、檸檬酸鈉）可能對鈣、鎂等離子檢測產(chǎn)生干擾。②檢驗(yàn)方法：說明書需詳細(xì)列出操作步驟，確保用戶能夠按照說明書正確操作。步驟描述應(yīng)清晰、逐步，避免歧義。應(yīng)明確各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的操作流程以及試驗(yàn)條件、校準(zhǔn)程序、質(zhì)量控制程序以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果讀取或計(jì)算的方法。

 

4.小結(jié)

 

離子類體外診斷試劑在醫(yī)療診斷中具有重要的臨床價(jià)值。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對電解質(zhì)平衡的研究不斷深入，檢測體內(nèi)的鈉、鉀、氯、鈣、鎂等離子成為診斷許多疾病的關(guān)鍵手段。本文系統(tǒng)地介紹了離子類體外診斷試劑的檢測方法與臨床應(yīng)用，重點(diǎn)探討了注冊申報(bào)中應(yīng)特別注意的問題。以期為相關(guān)臨床、審評及研發(fā)人員參考，推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展。