您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 科研開(kāi)發(fā)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-03-05 20:35
前言
強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)
在網(wǎng)上會(huì)看到一種說(shuō)法，影響因素試驗(yàn)是中國(guó)藥典特色，中國(guó)特有描述說(shuō)法；國(guó)際通用做法是強(qiáng)制降解試驗(yàn)，結(jié)論影響因素試驗(yàn)是中國(guó)申報(bào)必須做的，國(guó)外僅做強(qiáng)制降解試驗(yàn)。后來(lái)看到一個(gè)原研藥，F(xiàn)DA\歐盟\中國(guó)均已經(jīng)批準(zhǔn)，該品種由于濕度會(huì)對(duì)藥品有影響，在美國(guó)上市產(chǎn)品中在原包裝外又加了一層鋁塑袋包裝，在歐盟和中國(guó)上市產(chǎn)品中未有鋁塑袋。根據(jù)中國(guó)藥典進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)，從試驗(yàn)結(jié)果可知濕度會(huì)對(duì)藥品影響。從科學(xué)研究角度去考慮，影響因素試驗(yàn)結(jié)果可以判斷什么條件會(huì)對(duì)藥品影響，對(duì)工藝或貯藏可以提供依據(jù)。經(jīng)過(guò)這個(gè)實(shí)際案例，當(dāng)時(shí)覺(jué)得中國(guó)申報(bào)要進(jìn)行影響因素試驗(yàn)還是科學(xué)的。
經(jīng)過(guò)查詢中美歐ICH法規(guī)，上述理解太偏頗了，難道國(guó)際通用做法真的只是進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)嗎？其實(shí)不是，只是英文翻譯導(dǎo)致了某些理解偏差，其實(shí)各國(guó)監(jiān)管理念是一致的，都是從科學(xué)角度去設(shè)計(jì)試驗(yàn)，闡明哪些條件會(huì)影響藥品，給處方工藝或貯藏等指導(dǎo)。
個(gè)人思考
強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素異同
強(qiáng)制降解試驗(yàn)：英文用Forced degradaton testing更合適，
試驗(yàn)?zāi)康模毫私怆s質(zhì)降解途徑和降解產(chǎn)物，為原料工藝、制劑處方開(kāi)發(fā)提供依據(jù)，開(kāi)發(fā)穩(wěn)定性指示功能的分析方法，分析方法驗(yàn)證專屬性試驗(yàn)中的一部分；這塊內(nèi)容主要在分析方法驗(yàn)證中
影響因素試驗(yàn)：英文用Stress testing
試驗(yàn)?zāi)康模禾接懰幬锕逃蟹€(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)；這塊內(nèi)容主要在穩(wěn)定性試驗(yàn)中
試驗(yàn)條件：英文有Stress conditions
國(guó)內(nèi)和國(guó)外申報(bào)都需要進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)(Forced degradaton testing)和影響因素試驗(yàn)(Stress testing)
相同點(diǎn)：試驗(yàn)條件都有光照、高溫、濕度水解；所以容易搞混
不同點(diǎn)：強(qiáng)制降解試驗(yàn)是需要破壞出一定量的雜質(zhì)，以說(shuō)明分析方法的專屬性；
影響因素試驗(yàn)是為了說(shuō)明藥物固有穩(wěn)定性，對(duì)光等是否敏感，如敏感，對(duì)包裝有什么要求；對(duì)熱敏感，工藝上該如何優(yōu)化，保存條件該怎么定；影響因素試驗(yàn)不強(qiáng)調(diào)要破壞出降解產(chǎn)物
強(qiáng)制降解（破壞）試驗(yàn)
定義和目的
《中國(guó)藥典2020年版四部9101分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》-專屬性：也可用強(qiáng)光照射、高溫、髙濕、酸（堿）
水解或氧化的方法進(jìn)行強(qiáng)制破壞， 以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑對(duì)含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定的影響。
《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》（第四版）：國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（化學(xué)藥品）有關(guān)物質(zhì)檢查指導(dǎo)細(xì)則p60-方法驗(yàn)證-專屬性：破壞性試驗(yàn)適合于考察降解產(chǎn)物，更適合于制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證。
CDE文獻(xiàn)《強(qiáng)制降解試驗(yàn)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用 Application of Forced Degradation Testing in Drug development》2020年
強(qiáng)制降解試驗(yàn)也稱為破壞性試驗(yàn)，主要目的：
解析降解產(chǎn)物，確定藥物的降解途徑和機(jī)制；
為藥物安全性提供支持；
有助于代謝產(chǎn)物研究；
有助于原料工藝、制劑處方和工藝的開(kāi)發(fā)
開(kāi)發(fā)具有穩(wěn)定性指示能力的分析方法
指導(dǎo)藥物包裝系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，提示藥物敏感性
CDE文獻(xiàn)《雜質(zhì)檢查分析方法建立過(guò)程中破壞性試驗(yàn)的意義和存在的問(wèn)題分析 Effects of stressing test for determination of impurities during validation of the analytical procedure》2008年
破壞性試驗(yàn)，也稱強(qiáng)制降解試驗(yàn)(stressing test):在人為設(shè)定的特殊條件下，如酸、堿、氧化、高溫、光照等，引起藥物的降解，通過(guò)對(duì)降解產(chǎn)物的測(cè)定，驗(yàn)證檢測(cè)方法的可行性，分析藥物可能的降解途徑和降解機(jī)制。
ICH Q2（R2）Validation of Analytical Procedures 2023
ICH Q1B Stability Testing Photostability Testing of New Drug Substances and Products
強(qiáng)制降解試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)原料藥的總體光敏感性，用于方法開(kāi)發(fā)及降解途徑的闡明。試驗(yàn)樣品可能包括原料藥和/或原料藥的簡(jiǎn)單溶液/混懸液，用于進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。
ICH Q3B Impurities in New Drug Products
分析方法驗(yàn)證-專屬性：在強(qiáng)制條件下-光，熱，濕度，酸/堿水解和氧化條件下證明能檢測(cè)特定和非特定降解產(chǎn)物
ICH M4Q（R1） Module3:Quality
3.2.S.7.1 穩(wěn)定性結(jié)果總結(jié)包括強(qiáng)制降解研究和強(qiáng)力試驗(yàn)（stress conditions 可理解為國(guó)內(nèi)影響因素試驗(yàn)）
FDA文獻(xiàn)：FDA Perspectives: Scientific Considerations of Forced Degradation Studies in ANDA Submissions
強(qiáng)制降解試驗(yàn)類似于Stress testing和purposeful degradation（即在Stress testing的基礎(chǔ)上要有目的進(jìn)行降解）；在分析方法開(kāi)發(fā)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定，QbD處方開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)有重要作用。
綜上-個(gè)人思考
強(qiáng)制降解試驗(yàn)：英文用Forced degradaton testing更合適，
試驗(yàn)?zāi)康模毫私怆s質(zhì)降解途徑和降解產(chǎn)物，為原料工藝、制劑處方開(kāi)發(fā)提供依據(jù)，開(kāi)發(fā)穩(wěn)定性指示功能的分析方法，分析方法驗(yàn)證專屬性試驗(yàn)中的一部分
影響因素試驗(yàn)
定義和目的
中國(guó)藥典2020年版四部《9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》
20150205 《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
穩(wěn)定性試驗(yàn)通常包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)等。影響因素試驗(yàn)主要是考察原料藥和制劑對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。
影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批次的樣品，試驗(yàn)條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。高溫試驗(yàn)一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗(yàn)通常采用相對(duì)濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗(yàn)的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，還應(yīng)評(píng)估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對(duì)水的敏感度（水解）。如試驗(yàn)結(jié)果不能明確該原料藥對(duì)光、濕、熱等的敏感性，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的降解試驗(yàn)。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告(2015年第10號(hào))《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
強(qiáng)制條件試驗(yàn):影響較為劇烈的條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，如高溫、光照、振動(dòng)、反復(fù)凍融、氧化等。
中國(guó)藥典2020年版四部《9402生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》
ICH Q1A（R2）Stability Testing of New Drug Substances and Procedures
Stress testing對(duì)應(yīng)國(guó)內(nèi)的影響因素試驗(yàn)（ICH Q1A中文翻譯是強(qiáng)力試驗(yàn)），比加速試驗(yàn)劇烈的條件下，了解降解產(chǎn)物，降解途徑，揭示藥物固有穩(wěn)定性
ICH Q5C
QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS:
STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS
Studies under stress conditions有助于揭示在偏離擬定貯藏的條件下對(duì)產(chǎn)品的影響，哪些特定檢測(cè)指標(biāo)是產(chǎn)品穩(wěn)定性指示的關(guān)鍵指標(biāo)，揭示降解途徑
EMA Guideline on Stability Testing: Stability testing of existing active substances and related finished products
Stress testing有助理了解降解途徑，藥物固有穩(wěn)定性，驗(yàn)證已使用分析方法的穩(wěn)定性指示功能，比加速條件劇烈的溫度條件、濕度、光、氧化等。
綜上-個(gè)人思考
影響因素試驗(yàn)：對(duì)應(yīng)國(guó)外的Stress testing，
試驗(yàn)?zāi)康模毫私怆s質(zhì)降解途徑和降解產(chǎn)物，探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)，是穩(wěn)定性試驗(yàn)中的一部分。
參考資料
中國(guó)藥典2020年版四部9001和9101
ICH Q1/Q3/Q5
指導(dǎo)原則：化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
CDE文獻(xiàn)：強(qiáng)制降解試驗(yàn)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用
FDA文獻(xiàn)：FDA Perspectives Scientific Considerations of Forced Degradation Studies in ANDA Submissions
EMA：guideline-stability-testing-stability-testing-existing-active-substances-and-related-finished-products_en
來(lái)源：Supin散記
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
