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摘要：本文在梳理已上市化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)批量變更相關(guān)指導(dǎo)原則及技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，從關(guān)聯(lián)變更、工藝驗(yàn)證、質(zhì)量對(duì)比研究等方面闡述變更的研究思路，結(jié)合藥品上市后注冊(cè)管理事項(xiàng)中等變更日常審查工作實(shí)踐，總結(jié)變更管理中的變更信息描述不全、驗(yàn)證不符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求、質(zhì)量對(duì)比不全面、穩(wěn)定性研究不規(guī)范等常見(jiàn)問(wèn)題。

 

注射劑是一種由原料藥與適宜輔料制成的供注入人體內(nèi)的無(wú)菌制劑[1]，具有直接進(jìn)入血管、組織或器官，具有吸收快、作用迅速的特點(diǎn)。尤其是靜脈注射劑中的藥物能直接進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮藥效，故而在藥品監(jiān)管和臨床使用中被視為高風(fēng)險(xiǎn)劑型。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，因擴(kuò)線(xiàn)增產(chǎn)、生產(chǎn)設(shè)備技術(shù)升級(jí)、市場(chǎng)供應(yīng)等多種因素，化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)批量的變更較為常見(jiàn)。但無(wú)論何種原因?qū)е碌呐孔兏?，都必須確保制劑質(zhì)量不受影響，這是藥品變更管理的關(guān)鍵所在。

為有效規(guī)范藥品上市后變更管理工作， 保障公眾用藥安全， 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及其審評(píng)中心在2021 年相繼出臺(tái)多項(xiàng)政策法規(guī)。1月12日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，依據(jù)《藥品管理法》落實(shí)了藥品生產(chǎn)變更的分類(lèi)管理要求，明確變更原則、情形與各方職責(zé)，為變更管理奠定基礎(chǔ)；2 月10日頒布的《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》），則進(jìn)一步明確化學(xué)藥品批量、工藝等變更細(xì)節(jié)及研究驗(yàn)證工作，為企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)在實(shí)際操作中提供了關(guān)鍵的指導(dǎo)規(guī)范。

自這些政策實(shí)施以來(lái)，企業(yè)在依據(jù)政策開(kāi)展化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)批量變更的實(shí)際操作中，仍存在一些問(wèn)題。鑒于此，本文通過(guò)梳理已上市化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)批量變更的相關(guān)指導(dǎo)原則與技術(shù)要求，并結(jié)合日常中等變更審查工作實(shí)際，剖析注射劑變更研究的思路與常見(jiàn)問(wèn)題，旨在為企業(yè)變更和監(jiān)管部門(mén)審查提供參考， 保障藥品變更過(guò)程科學(xué)規(guī)范，進(jìn)而維護(hù)公眾用藥的安全有效。

 

1. 技術(shù)要求

根據(jù)《指導(dǎo)原則》，已上市化學(xué)藥品注射劑在進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)遵循以下原則：①藥品上市許可持有人作為變更研究的主體，應(yīng)承擔(dān)起設(shè)計(jì)和開(kāi)展變更研究工作的重任， 全面評(píng)估變更對(duì)藥品的影響；②應(yīng)關(guān)注批量變更引發(fā)的關(guān)聯(lián)變更所導(dǎo)致的疊加影響；③變更研究應(yīng)采用基于商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的樣品展開(kāi)，以確保各項(xiàng)研究（如工藝研究與驗(yàn)證、相容性研究、密封性研究等）嚴(yán)格遵循相關(guān)要求，并能真實(shí)反映實(shí)際生產(chǎn)情況。

1.1 變更情形

《指導(dǎo)原則》對(duì)注射劑批量變更在注冊(cè)管理類(lèi)別要求上有明確要求[2]：同時(shí)，該《指導(dǎo)原則》提及“變更不影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)” 屬于中等變更；然而在藥品上市許可持有人的藥品變更管理實(shí)踐中，對(duì)于工藝參數(shù)變更的注冊(cè)管理類(lèi)別判定仍存在不少困惑。實(shí)際上，不同工藝參數(shù)變更，因風(fēng)險(xiǎn)差異，其注冊(cè)管理類(lèi)別也不盡相同。例如國(guó)際藥品管制協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）制定的Q12 標(biāo)準(zhǔn)中“確定生產(chǎn)工藝參數(shù)既定條件和相關(guān)報(bào)告類(lèi)別的決策樹(shù)”為工藝參數(shù)變更管理提供了一種思路，可從“是否需要對(duì)參數(shù)進(jìn)行控制”“對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響”等方面確定具體某項(xiàng)工藝參數(shù)變更的類(lèi)別[3]。

1.2 研究驗(yàn)證工作

化學(xué)藥品注射劑批量變更所需開(kāi)展的研究工作包括：①說(shuō)明批量變更詳情及原因， 對(duì)比分析變更前后生產(chǎn)工藝及設(shè)備的設(shè)計(jì)與工作原理并對(duì)變更后的批量進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證。對(duì)于中等變更和重大變更，鑒于注射劑為無(wú)菌制劑，必要時(shí)需進(jìn)行無(wú)菌/滅菌工藝驗(yàn)證。②提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。③對(duì)變更前后樣品開(kāi)展質(zhì)量對(duì)比研究，確保雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等保持一致且符合相關(guān)要求。④對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，確保符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。⑤微小變更對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并在年報(bào)中報(bào)告其長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)；中等變更要對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供不少于3 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料并與變更前產(chǎn)品比較，確保變更后樣品的穩(wěn)定性不低于變更前；重大變更對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察， 申請(qǐng)時(shí)提供3 ～ 6 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料并與變更前比較，保證變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。⑥重大變更還需依據(jù)變更情況綜合評(píng)估是否開(kāi)展生物等效性研究。如申請(qǐng)免除，需結(jié)合工藝復(fù)雜度、藥物特性、批量變更情況及生產(chǎn)設(shè)備等因素綜合考慮，提供充分依據(jù)。

1.3 特殊要求

特殊注射劑批量變更需予以特別關(guān)注。相較于普通注射劑，特殊注射劑的質(zhì)量及活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝影響顯著，可能影響其體內(nèi)的安全性和有效性，如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液和膠束等。鑒于制劑特性的復(fù)雜性，為證實(shí)特殊注射劑仿制藥與參比制劑的質(zhì)量和療效一致，注冊(cè)研發(fā)時(shí)除藥學(xué)研究外，還需要開(kāi)展非臨床、人體生物等效性研究，乃至臨床研究。由于復(fù)雜工藝變更和批量放大可能影響特殊注射劑的質(zhì)量和療效，根據(jù)《指導(dǎo)原則》，特殊劑型制劑生產(chǎn)批量變更屬于重大變更，因此對(duì)于復(fù)雜工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模一致[4]。對(duì)于存在明確安全性問(wèn)題的品種，如多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方注射劑等[5]，不宜再進(jìn)行相關(guān)的變更研究，同時(shí)需關(guān)注原批準(zhǔn)品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

 

2. 研究思路

2.1 批量變更總體思路

《指導(dǎo)原則》明確了化學(xué)藥品注射劑批量變更條件，見(jiàn)表1，如無(wú)菌生產(chǎn)工藝步驟的生產(chǎn)時(shí)間是否增加； 終端滅菌工藝的制劑在微生物負(fù)荷水平不變的前提下， 溶液儲(chǔ)存時(shí)間的增加是否超過(guò)原批準(zhǔn)時(shí)限的50%等。值得注意的是，為避免多次變更的疊加影響， 上述生產(chǎn)時(shí)間的計(jì)算均為注冊(cè)批準(zhǔn)時(shí)關(guān)鍵臨床批、工藝驗(yàn)證批次等代表性批次進(jìn)行對(duì)比，以確定變更管理類(lèi)別。確定類(lèi)別后，藥品上市許可持有人應(yīng)按相應(yīng)研究驗(yàn)證工作要求開(kāi)展工藝驗(yàn)證、無(wú)菌/滅菌工藝驗(yàn)證、質(zhì)量與穩(wěn)定性對(duì)比研究等，以證明變更未影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

2.2 綜合評(píng)估關(guān)聯(lián)生產(chǎn)設(shè)備及工藝參數(shù)變更的影響

批量變更往往伴隨著生產(chǎn)設(shè)備或工藝參數(shù)改變，如某小容量注射劑批量增加，關(guān)聯(lián)生產(chǎn)設(shè)備變更包括配液罐型號(hào)變更，并關(guān)聯(lián)生產(chǎn)工藝參數(shù)變更包括攪拌轉(zhuǎn)速及攪拌時(shí)間、過(guò)濾時(shí)間、灌裝時(shí)間增加等。因此，《指導(dǎo)原則》要求“對(duì)變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)及工作原理進(jìn)行對(duì)比分析”。

研究重點(diǎn)關(guān)注：①關(guān)聯(lián)設(shè)備變更：全面比較變更前后生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)廠家、型號(hào)、材質(zhì)、設(shè)備原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)， 確認(rèn)與生產(chǎn)工藝的匹配性。如滅菌柜變更， 變更前為脈動(dòng)真空滅菌柜， 變更后為水浴滅菌柜，兩者滅菌原理和工藝參數(shù)不同，升溫降溫過(guò)程不盡相同，需開(kāi)展全面滅菌工藝研究和驗(yàn)證工作；注射劑一致性評(píng)價(jià)要求應(yīng)根據(jù)溶液的特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝對(duì)直接接觸藥液容器的相容性進(jìn)行研究，某注射劑批量變更關(guān)聯(lián)了生產(chǎn)管路材質(zhì)的變更，由不銹鋼變更為硅膠管，應(yīng)重新對(duì)藥液與硅膠管的相容性進(jìn)行研究。②關(guān)聯(lián)工藝參數(shù)變更：基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，針對(duì)可能影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行充分研究。例如混合工序的規(guī)模放大是常見(jiàn)且需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，可參考《制劑工藝放大》采用流量型攪拌強(qiáng)度法，此方法規(guī)定大小規(guī)模設(shè)備具有相同的液體速率， 可以通過(guò)變更前后混合罐攪拌葉輪制直徑、攪拌槽直徑、雷諾數(shù)等計(jì)算得到變更后混合罐所需的攪拌轉(zhuǎn)速[6]。③工藝參數(shù)優(yōu)化：如某注射劑活性成分易氧化降解， 注冊(cè)申報(bào)時(shí)采用過(guò)量投料， 批量放大同時(shí)將生產(chǎn)設(shè)備由半密閉系統(tǒng)變更為全密封系統(tǒng)，且殘氧量控制限度收緊，使得變更后樣品更加穩(wěn)定，可以取消過(guò)量投料。

2.3 對(duì)變更后的批量/設(shè)備/工藝進(jìn)行充分驗(yàn)證

批量變更涉及各個(gè)工序，需進(jìn)行全面的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證，不能簡(jiǎn)單照抄首次注冊(cè)時(shí)的驗(yàn)證方案。一方面應(yīng)參照國(guó)內(nèi)外最新相關(guān)指導(dǎo)原則，如國(guó)家局于2018 年發(fā)布了《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》《無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無(wú)菌制劑）》等指導(dǎo)性文件，進(jìn)行差距分析，依變更后的生產(chǎn)批量、設(shè)備、參數(shù)制定適配的驗(yàn)證方法。另一方面，應(yīng)關(guān)注批量變更后的生產(chǎn)情況是否超出了原驗(yàn)證范圍，例如：①無(wú)菌/滅菌驗(yàn)證的樣品代表性。如《無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無(wú)菌制劑）》中要求“對(duì)于超大批量的生產(chǎn)規(guī)模，例如大于100 000 支，則應(yīng)考慮適當(dāng)增加模擬的灌裝數(shù)量”，如某小容量注射劑，生產(chǎn)批量由8 萬(wàn)支增加到50 萬(wàn)支，培養(yǎng)基模擬灌裝數(shù)量仍為10 000 支，未充分評(píng)估批量增加帶來(lái)的無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)[7]。②某注射劑采用除菌過(guò)濾工藝，批量變更引起的過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾批量增加可能會(huì)影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果， 因此需重新評(píng)估細(xì)菌截留試驗(yàn)工藝參數(shù)。③對(duì)于熱敏感品種，如批量放大導(dǎo)致滅菌柜型號(hào)、容積變大，在熱分布和熱穿透等濕熱滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)還應(yīng)關(guān)注冷熱點(diǎn)的F0值，以及升溫和降溫速率的影響，也應(yīng)對(duì)熱點(diǎn)樣品進(jìn)行取樣檢驗(yàn)和質(zhì)量對(duì)比研究[5]。

2.4 質(zhì)量及穩(wěn)定性對(duì)比研究

變更應(yīng)開(kāi)展質(zhì)量及穩(wěn)定性對(duì)比研究，考察項(xiàng)目依藥物、注射劑特性以及批量、工藝變更的具體情況綜合評(píng)估， 至少包括溶液顏色與澄清度、pH 值、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜變化情況、各單個(gè)雜質(zhì)含量、總雜質(zhì)含量）和含量等。凍干制劑還應(yīng)考慮物理外觀和復(fù)溶性。雜質(zhì)譜對(duì)比研究中，應(yīng)結(jié)合注冊(cè)申報(bào)時(shí)強(qiáng)制降解試驗(yàn)的穩(wěn)定情況，關(guān)注熱不穩(wěn)定、易氧化藥品變更后新雜質(zhì)引入，評(píng)估和驗(yàn)證方法適用性。在穩(wěn)定性對(duì)比中， 各考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)及時(shí)取樣檢測(cè)，匯總分析變更前后結(jié)果，如有異常趨勢(shì)，應(yīng)立即啟動(dòng)超趨勢(shì)結(jié)果調(diào)查。

 

3. 常見(jiàn)問(wèn)題

3.1 申報(bào)資料

藥品上市許可持有人應(yīng)參照《藥品注冊(cè)申報(bào)資料格式體例與整理規(guī)范》《指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》等要求提交備案資料，確保備案信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整。

常見(jiàn)問(wèn)題包括：變更情況描述過(guò)于簡(jiǎn)單，如：某產(chǎn)品批量變更，未按照指導(dǎo)原則提供工藝及生產(chǎn)設(shè)備的對(duì)比分析資料；部分產(chǎn)品雖提及無(wú)菌保障水平相關(guān)步驟的生產(chǎn)時(shí)間增加，但未提供變更前后從配液開(kāi)始到除菌過(guò)濾開(kāi)始、除菌過(guò)濾開(kāi)始至灌裝結(jié)束的具體時(shí)間，無(wú)法判斷無(wú)菌模擬灌裝驗(yàn)證時(shí)常是否覆蓋相關(guān)工序；缺少工藝驗(yàn)證方案或報(bào)告；缺少變更后三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告等。

3.2 工藝驗(yàn)證、無(wú)菌/滅菌工藝驗(yàn)證

應(yīng)按照最新技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展驗(yàn)證工作，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證的范圍，合理設(shè)計(jì)額外試驗(yàn)和可接受標(biāo)準(zhǔn)，并分析總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果。

常見(jiàn)問(wèn)題包括：無(wú)菌分裝產(chǎn)品變更后，缺少培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)資料；工藝驗(yàn)證參數(shù)超出范圍卻未說(shuō)明理由；工藝驗(yàn)證報(bào)告缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)和中間體檢測(cè)數(shù)據(jù)。

3.3 質(zhì)量對(duì)比研究

需提供質(zhì)量對(duì)比研究的樣品信息、檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)結(jié)果及對(duì)比結(jié)果分析。

常見(jiàn)問(wèn)題包括：樣品信息不全，如無(wú)生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)線(xiàn)、批量等；采用中試規(guī)模代替商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比且無(wú)充分依據(jù)；未提供變更前樣品生產(chǎn)信息，難以確定其與一致性評(píng)價(jià)獲批時(shí)是否一致。檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)信息有誤：如檢驗(yàn)項(xiàng)目和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)項(xiàng)目不一致；多批次檢驗(yàn)依據(jù)不同且未說(shuō)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更情況。

3.4 穩(wěn)定性研究

應(yīng)按照指導(dǎo)原則要求開(kāi)展穩(wěn)定性試驗(yàn)，提供穩(wěn)定性研究方案、變更前后結(jié)果及后續(xù)考察承諾。

常見(jiàn)問(wèn)題包括：缺少變更前后穩(wěn)定考察條件；或條件不符合《中國(guó)藥典》及相關(guān)指導(dǎo)原則中規(guī)定溫、濕度；變更前后條件不同，直接對(duì)比數(shù)據(jù)，無(wú)合理說(shuō)明?？疾祉?xiàng)目不全面，如：為考察質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶液澄清度和顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、晶型等，但長(zhǎng)期穩(wěn)定性等指標(biāo)考察頻次不合理，如對(duì)注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目不溶性微粒， 加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案要求的檢查時(shí)間點(diǎn)為加速第0、6 個(gè)月，長(zhǎng)期第0、24、36 個(gè)月。該考察頻次不能充分反映產(chǎn)品穩(wěn)定性狀況；變更前后的穩(wěn)定性考察結(jié)果存在異常情況，如雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果波動(dòng)大，高于變更前，或變化趨勢(shì)不同等。

3.5 注冊(cè)管理類(lèi)別

特殊注射劑批量變更可能影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性。根據(jù)《指導(dǎo)原則》屬重大變更，若按中等變更備案則依據(jù)不足。

 

4. 展望

無(wú)菌制劑中不能含有活微生物且應(yīng)滿(mǎn)足內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)；由于無(wú)菌與內(nèi)毒素問(wèn)題的可檢測(cè)性低，一旦出現(xiàn)問(wèn)題易對(duì)患者造成危害， 故無(wú)菌過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)管理至關(guān)重要[8]。如歐盟2022 年修訂的無(wú)菌附錄中提及的污染控制策略（CCS），批量及關(guān)聯(lián)工藝變更若影響CCS 污染控制風(fēng)險(xiǎn)水平，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)審查與評(píng)估[9]。建議參考ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》工具評(píng)估無(wú)菌保障風(fēng)險(xiǎn)，PDA 的TR44《無(wú)菌過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》介紹了無(wú)菌制劑生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)管理工具與實(shí)例，如用FMEA 評(píng)估凍干瓶制劑軋蓋等風(fēng)險(xiǎn)，用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分?jǐn)?shù)評(píng)估無(wú)菌灌裝工序風(fēng)險(xiǎn)。

藥品上市許可持有人應(yīng)履行好藥品上市后變更管理的主體責(zé)任，不斷加深對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、無(wú)菌保障等認(rèn)識(shí)理解，并在此基礎(chǔ)上開(kāi)展相應(yīng)的研究及驗(yàn)證工作， 根據(jù)評(píng)估的結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或年報(bào)，以確保變更對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生不良影響。同時(shí)鼓勵(lì)藥品上市許可持有人采用ICH 指導(dǎo)原則（如ICHQ12 等）中的各種變更管理工具，如既定條件、批準(zhǔn)后變更管理方案等，對(duì)變更進(jìn)行研究和分類(lèi)，這將更有利于主動(dòng)對(duì)已上市藥品進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新。省級(jí)藥品監(jiān)管的技術(shù)支撐單位將進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后變更相關(guān)問(wèn)題的政策解讀、案例和常見(jiàn)問(wèn)題分享，暢通溝通交流渠道， 逐步發(fā)布中等變更的申報(bào)資料要求和審查標(biāo)準(zhǔn)，以便指導(dǎo)藥品上市許可持有人更加科學(xué)、規(guī)范開(kāi)展相應(yīng)的研究和驗(yàn)證工作。

 

參考文獻(xiàn)

 

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[8] PDA Technical Report No.44: Quality Risk Managementfor Aseptic Processes. https://www.pda.org/bookstore/ product-detail/1217-tr-44-quality-risk-management-foraseptic

 

[9] PDA Technical Report No.90: Contamination Control Strategy Development. https://www.pda.org/bookstore/product- detail/7155-technical-report-90-contamination-control

 

內(nèi)容來(lái)源：藥學(xué)與臨床研究