您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2025-03-06 09:35
摘要
目的：基于我國藥品上市后變更管理框架，對變更典型問題類型和問題實例進(jìn)行提煉與闡述，為藥品上市許可持有人建立良好的藥品上市后變更控制體系提供借鑒，也為藥品上市后變更監(jiān)督檢查提供參考。方法：通過文獻(xiàn)研究法，以藥品管理、藥品變更、藥品上市后變更為關(guān)鍵詞，檢索國家藥品監(jiān)督管理局、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心及各省級藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站，對我國近年來出臺的系列藥品變更法規(guī)進(jìn)行梳理，總結(jié)我國藥品變更管理框架，對2021年至2023年美國食品藥品管理局警告信提出的藥品變更控制缺陷進(jìn)行統(tǒng)計與分析；通過調(diào)查研究法，基于筆者近年實際檢查情況，梳理我國藥品上市后變更管理的典型問題類型和問題實例。結(jié)果：我國藥品變更管理框架基本完善，在國內(nèi)外藥品檢查中發(fā)現(xiàn)藥品上市許可持有人在藥品上市后變更管理方面仍有不足，例如變更控制管理體系建立不完善，變更管理類別不恰當(dāng)，未按要求進(jìn)行補充申請、備案或者報告，變更未納入變更控制管理體系，變更研究缺乏或不充分等。結(jié)論：藥品上市許可持有人應(yīng)建立科學(xué)合理的內(nèi)部變更控制體系，開展必要的變更研究工作，并運用監(jiān)管部門的溝通交流機制，就尚不確定的變更類別充分溝通；藥品檢查員應(yīng)注重知識管理和檢查經(jīng)驗總結(jié)，形成系統(tǒng)全面的變更理念，對檢查過程中涉及的藥品上市后變更問題進(jìn)行針對性分析。
【關(guān)鍵詞】 藥品檢查；藥品變更；檢查缺陷；變更管理；警告信
藥品變更管理貫穿于藥品全生命周期，以藥品上市為節(jié)點，藥品變更分為上市前變更與上市后變更。藥品上市后變更管理是藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的重要內(nèi)容，是國內(nèi)外各類監(jiān)督檢查的重點之一。監(jiān)管機構(gòu)鼓勵藥品上市許可持有人（簡稱持有人）運用新技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性，但不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響或帶來潛在風(fēng)險 [1]。近年來，在國內(nèi)外藥品檢查中發(fā)現(xiàn)持有人在藥品上市后變更管理方面仍有不足，例如變更控制管理體系建立不完善、變更管理類別不恰當(dāng)、變更研究不充分等 [2-3]。因此，本文就我國藥品上市后變更管理框架及常見問題進(jìn)行系統(tǒng)分析。
1.藥品變更概述
1.1 藥品變更法規(guī)框架
自2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》頒布實施后，《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相繼制修訂并頒布實施，《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》等配套文件也陸續(xù)發(fā)布施行。浙江省、廣東省、江西省等省級藥品監(jiān)督管理局（簡稱省藥監(jiān)局）陸續(xù)出臺了本省和與上述變更文件相配套的文件，其中個別省藥監(jiān)局結(jié)合監(jiān)管需要，進(jìn)一步細(xì)化了變更情形和監(jiān)管要求，例如江西省藥監(jiān)局于2023年6月出臺《藥品生產(chǎn)許可關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施變化管理暫行規(guī)定》，將關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施等條件變化實施登記管理制度，將變化情形細(xì)分為及時檢查情形和納入年度計劃檢查情形。至此，關(guān)于藥品變更的工作程序和技術(shù)要求已基本明確，我國的藥品變更法規(guī)體系基本完善，覆蓋藥品全生命周期的藥品變更管理法規(guī)框架基本建成。部分藥品變更法規(guī)文件見表1。
▲表1-部分藥品變更法規(guī)文件1
注：1 僅舉例部分文件；2僅是列舉主要適用的變更情形，上市前、上市后變更均可參考相應(yīng)法規(guī)；3《浙江省藥品上市后變更管理實施細(xì)則（試行）》發(fā)布年份為 2021 年，其余文件發(fā)布年份均為 2023 年。
1.2 藥品變更管理框架
以藥品上市為節(jié)點，藥品變更分為上市前變更與上市后變更。藥品上市前變更根據(jù)注冊申報階段的不同，分為藥物臨床試驗申請和臨床試驗期間的補充申請審評期間變更、藥品上市許可申請審評期間的變更，變更報CDE審評審批 [5]。
《藥品上市后變更管理辦法（試行）》將藥品上市后變更分為注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更。注冊變更管理類別根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更，生產(chǎn)監(jiān)管事項變更分為許可事項變更和登記事項變更 [6-7]。近年來，NMPA不斷優(yōu)化藥品上市后變更監(jiān)管工作程序，2024年2月NMPA印發(fā)優(yōu)化藥品補充申請審評審批程序改革試點工作方案，工作方案指出，以化學(xué)藥品為重點，試點省級藥品監(jiān)管部門按照“提前介入、一企一策、全程指導(dǎo)、研審聯(lián)動”的原則，為轄區(qū)內(nèi)藥品重大變更申報前提供前置指導(dǎo)、核查、檢驗和立卷服務(wù) [8]。
對于不需主動告知監(jiān)管部門，僅需在持有人內(nèi)部藥品質(zhì)量體系中管理和記錄的變更，將其稱之為質(zhì)量體系類變更，例如文件體系的變更、清潔和消毒方法的變更、組織架構(gòu)的變更、公用系統(tǒng)局部改造等，質(zhì)量體系類變更是貫穿藥品上市前（技術(shù)轉(zhuǎn)移、工藝驗證、臨床用樣品制備等階段）、上市后階段，對于這類變更會在監(jiān)管機構(gòu)組織的常規(guī)檢查或其他檢查中作為重點檢查項目之一 [9-10]。藥品變更管理框架見圖1。
▲圖1-藥品變更管理框架
2.藥品上市后變更常見問題
從2021-2023年中藥天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品補充申請的審批情況來看 [11-13]，變更事項的未批準(zhǔn)率/不通過率維持在10%左右，化學(xué)藥品變更事項的未批準(zhǔn)率/不通過率近三年普遍較高，具體見表2。已上市化學(xué)藥品中等變更的典型問題主要包括備案資料不完整、變更依據(jù)不充分、研究內(nèi)容不完善、變更類別不正確（如應(yīng)按重大變更管理）等 [14]?；瘜W(xué)藥品生產(chǎn)場地變更不予備案的常見問題主要包括備案內(nèi)容描述不清楚、未對關(guān)聯(lián)變更進(jìn)行同步研究申報、新場地包裝材料和容器不合規(guī)、無菌產(chǎn)品驗證資料不全、質(zhì)量對比研究不全面、穩(wěn)定性對比研究不全面等 [15]。
▲表2-2021-2023 年藥品補充申請的審批情況
注：數(shù)據(jù)來源于 NMPA2021-2023 年藥品監(jiān)督管理統(tǒng)計年度數(shù)據(jù) 。
2.1 國外藥品檢查變更控制常見問題
變更控制檢查缺陷在各個國家、地區(qū)藥品監(jiān)督檢查中經(jīng)常出現(xiàn)。在2015年至2018年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對我國藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查提出的各類缺陷中，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分提出的缺陷數(shù)量最多，變更控制缺陷出現(xiàn)的頻次較高，其常見問題主要包括變更管理程序規(guī)定不科學(xué)、未基于風(fēng)險進(jìn)行變更控制、變更風(fēng)險評估不足及措施執(zhí)行不全面、未執(zhí)行變更程序等 [2]。
筆者以“Current Good Manufacture Practices”為關(guān)鍵詞檢索美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）官網(wǎng)的警告信（Warning Letter）數(shù)據(jù)庫，梳理2021年1月至2023年12月涉及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practices，CGMP）檢查的警告信，共計195件 [16]，其中出現(xiàn)變更控制缺陷的警告信共40件，占比20.5%，詳見表3。CGMP檢查的警告信主要由FDA下設(shè)的藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）及監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）內(nèi)設(shè)的藥品質(zhì)量運營辦公室（Office of Pharmaceutical Quality Operations，OPQO）發(fā)布，其中CDER主要發(fā)布美國境外藥品生產(chǎn)企業(yè)CGMP警告信，OPQO發(fā)布美國境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)CGMP警告信 [17]。
▲表3-2021-2023 年 FDA CGMP 警告信情況
分析FDA警告信涉及的變更控制缺陷，主要包括3種問題類型。一是未建立或未能提供適當(dāng)?shù)淖兏刂茣娉绦蛭募?，例如FDA對Spartan Chemical Company Inc、Syntec Pharma Corp等 [18-19] 多家藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出的警告信均提到企業(yè)未建立適當(dāng)?shù)淖兏刂乒芾沓绦?。二是未對變更進(jìn)行充分確認(rèn)與驗證及未充分評估變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，例如：①未在變更制劑處方前發(fā)布工藝驗證方案和相關(guān)分析測試報告，支持驗證方案的唯一數(shù)據(jù)來自先前處方，并不反映當(dāng)前的藥品處方，并自處方變更以來，已生產(chǎn)多批分銷到美國市場的藥品，工藝驗證數(shù)據(jù)不足 [20]；②未對變更后的美國藥典的電導(dǎo)率檢測方法進(jìn)行確認(rèn)，也未能評估是否由于樣品制備的變更而需要額外的確認(rèn)或驗證 [21]；③將起始物料中某雜質(zhì)的可接受限度提高，未能評估該變更可能對中間體和原料藥（Active Pharmaceutical Ingredient，API）質(zhì)量產(chǎn)生的潛在影響 [22]。三是未遵循變更控制程序，變更未經(jīng)質(zhì)量部門的評估和批準(zhǔn)，例如：①在沒有理由或變更控制的情況下對生產(chǎn)過程進(jìn)行了多次變更 [23]；②在沒有遵循變更控制程序的情況下，對消費者投訴和藥品召回程序進(jìn)行了變更，批準(zhǔn)了藥品標(biāo)簽的變更，均未按照變更控制程序的要求充分評估及記錄這些變更 [24]。
2.2 國內(nèi)藥品檢查中藥品上市后變更常見問題
我國藥品上市后變更主要分為注冊管理事項變更、生產(chǎn)監(jiān)管事項變更、質(zhì)量管理類變更，本研究從藥品檢查視角出發(fā)，著眼于上述三大類變更情形，結(jié)合筆者的檢查經(jīng)歷，分析總結(jié)其常見問題類型以及具體案例。
2.2.1 注冊管理事項變更常見問題
注冊管理事項變更包括藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更。根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度，注冊變更管理類別分為審批類變更、報告類變更和備案類變更 [6]。注冊管理事項變更中的常見問題類型主要包括以下5個方面。
（1）變更管理類別不恰當(dāng)。確定變更類別是變更管理工作中的關(guān)鍵內(nèi)容之一，不同變更分類對應(yīng)不同的技術(shù)要求和監(jiān)管要求。持有人可根據(jù)有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，并結(jié)合自身管理情況制定內(nèi)部變更分類原則。筆者于2022年1月至2024年6月，對國內(nèi)約200家持有人（含藥品生產(chǎn)企業(yè)）開展了調(diào)研，持有人的變更分類原則大致有3種。一是按照變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度以及是否影響注冊，分為重大變更、中等變更和微小變更，持有人在有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定的藥品生產(chǎn)過程的重大變更、中等變更和微小變更基礎(chǔ)上，結(jié)合自身管理情況，對自擬的重大變更、中等變更和微小變更的定義和內(nèi)涵進(jìn)行擴大和調(diào)整，涵蓋更多情形，例如將涉及注冊（經(jīng)監(jiān)管部門審批、備案）的變更均納入重大變更范疇。第二種分類方式是根據(jù)變更是否影響注冊，分為審批類變更、備案類變更、報告類變更和質(zhì)量管理類變更。第三種是前兩種分類方式共存。筆者認(rèn)為持有人制定的內(nèi)部變更分類可以有多樣性，總的原則應(yīng)是自評估的變更分類不低于法規(guī)明確的要求，并且應(yīng)符合現(xiàn)行的技術(shù)要求和監(jiān)管程序要求，即技術(shù)研究、風(fēng)險評估充分，且相應(yīng)的監(jiān)管程序正確。具體案例：①防腐劑由苯甲酸鈉變更為苯甲酸鈉與苯甲酸復(fù)合使用，持有人評估為微小變更，根據(jù)《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等文件，該變更情形應(yīng)屬于藥品生產(chǎn)過程中的中等變更；②某注射液中無菌檢驗方法變更，持有人評估為微小變更，依據(jù)不充分。
（2）未按要求進(jìn)行補充申請、備案或者報告。個別持有人存在未遵照藥品上市變更法規(guī)要求，向監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行補充申請、備案或者報告。這種問題常見于批準(zhǔn)上市時間較早的品種處方工藝變更。對于此類問題，通常有兩種情況，一是品種注冊標(biāo)準(zhǔn)沒有缺陷，企業(yè)沒有嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)過程存在隨意性。二是由于品種批準(zhǔn)時間較早，相關(guān)研究存在歷史局限性，當(dāng)時核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝或注冊標(biāo)準(zhǔn)不適用當(dāng)下，企業(yè)為使產(chǎn)品能夠生產(chǎn)出來并符合檢驗要求擅自變更處方工藝。對于后一種情況，持有人應(yīng)正視這個問題，不可回避，建議按照相關(guān)變更指導(dǎo)原則完善技術(shù)研究工作，并按照法規(guī)要求，向監(jiān)管部門進(jìn)行補充申請、備案或者報告。對于未按要求進(jìn)行補充申請、備案或報告的行為，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第一百二十四條和第一百二十七條的規(guī)定，將給予警告、罰款等行政處罰。具體案例：①某中藥制劑制粒前有干燥工序，與核準(zhǔn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)不一致；②實際加入的淀粉量超過了注冊標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的量，未按照相關(guān)法規(guī)要求開展備案。
（3）變更未納入變更控制管理體系。持有人變更控制流程主要包括變更的申請、評估、批準(zhǔn)、實施、效果評價 [22]。變更申請一般由變更申請部門發(fā)起，由有經(jīng)驗或資質(zhì)的人組成的團(tuán)隊對變更進(jìn)行評估，評估內(nèi)容主要包括評估變更的分類、變更對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)的潛在影響、是否對注冊產(chǎn)生影響、需開展哪些技術(shù)研究工作等。變更必須得到質(zhì)量部門及相關(guān)部門批準(zhǔn)方可實施。變更實施后應(yīng)進(jìn)行效果評估，以確認(rèn)變更是否已達(dá)到預(yù)期目的，變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。常見問題是持有人已按照法規(guī)要求對變更進(jìn)行了補充申請、備案或報告，但未將變更納入內(nèi)部變更控制管理體系。例如已向省藥監(jiān)局提出增加包裝規(guī)格備案，未能提供該變更的內(nèi)部審核批準(zhǔn)材料，也未納入變更管理臺賬。
（4）技術(shù)研究缺乏或不充分。2021年以來，CDE陸續(xù)發(fā)布了中藥制劑、化學(xué)藥品、生物制品藥學(xué)和臨床變更指導(dǎo)原則以及《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究、原料藥變更的問答等技術(shù)文件，闡述了變更研究工作的基本原則及技術(shù)要求。常見問題是持有人對于藥品生產(chǎn)過程中的變更，特別是微小變更，技術(shù)研究內(nèi)容不充分。具體案例：①前處理提取車間更換藥材粉碎機組，評估為微小變更，但該變更影響評估內(nèi)容不完善，未收集變更前后質(zhì)量對比研究相關(guān)資料；②新增原料供應(yīng)商，未對該新增供應(yīng)商原料生產(chǎn)的首批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
（5）忽視關(guān)聯(lián)變更。藥品某一項變更往往不會獨立發(fā)生的，例如批量變更往往同時伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更，增加規(guī)格可能會調(diào)整處方 [25]。除了藥學(xué)變更的關(guān)聯(lián)變更，還應(yīng)關(guān)注臨床變更的關(guān)聯(lián)變更，例如藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更，可關(guān)聯(lián)到說明書中的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)項變更。具體案例：持有人變更了注冊標(biāo)準(zhǔn)，注冊標(biāo)準(zhǔn)編號同原標(biāo)準(zhǔn)，該變更已經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)實施，但未修訂說明書。
2.2.2 生產(chǎn)監(jiān)管事項變更常見問題
生產(chǎn)監(jiān)管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更 [6]，常見問題類型主要為登記事項未按要求進(jìn)行變更登記。該方面較常見的問題是企業(yè)名稱（主體不變，僅更名）、經(jīng)營場所、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人等登記事項信息發(fā)生變更，未按照監(jiān)管要求向監(jiān)管部門申請藥品生產(chǎn)許可證變更登記。例如藥品生產(chǎn)許可證上的企業(yè)負(fù)責(zé)人已不在崗近一年，實際已變更企業(yè)負(fù)責(zé)人，但未及時向省藥監(jiān)局提交變更登記。
2.2.3 質(zhì)量管理類變更常見問題
質(zhì)量管理類變更不需主動告知監(jiān)管部門，依靠內(nèi)部變更控制程序，變更內(nèi)容涉及藥品生產(chǎn)質(zhì)量方面，對應(yīng)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的章節(jié)，主要涵蓋機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗等方面內(nèi)容 [26]。質(zhì)量管理類變更常見問題類型主要包括以下3個方面。
（1）未納入變更控制體系，未記錄變更。這類問題常見的是未將設(shè)備變更，新增原輔料、包裝材料供應(yīng)商及變更包裝標(biāo)簽樣式（不改變內(nèi)容）等情況納入變更管理。具體案例：①口服固體制劑車間增加干法制粒機、方錐混合機設(shè)備及增加純化水用水點，均未登記在當(dāng)年變更臺賬中；②新增某原料藥的經(jīng)銷商，但無相應(yīng)的變更記錄；③某顆粒外包裝小盒的 [產(chǎn)品批號]、[生產(chǎn)日期]、[有效期至] 打印處底色由無底色改成黑色，未對該變更進(jìn)行記錄。
（2）未開展評估、確認(rèn)、驗證及相關(guān)研究工作。常見問題主要包括設(shè)備變更未進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)，檢驗方法變更未進(jìn)行驗證或確認(rèn)，變更生產(chǎn)工藝參數(shù)未進(jìn)行相關(guān)驗證等。具體案例：①固體制劑車間膠囊填充間新增加了一臺全自動膠囊劑檢重機，按照《變更控制管理規(guī)程》的要求提出了變更申請，但未對新增設(shè)備對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響進(jìn)行評估和分析，未進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)；②企業(yè)的醫(yī)用氧標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)NMPA修訂件（批件號：XGB2021-061）進(jìn)行了變更，制定了醫(yī)用氧成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但無方法確認(rèn)記錄；③企業(yè)根據(jù)《中華人民共和國藥典》2020年版制法變更了酒黃精的工藝規(guī)程，但未進(jìn)行工藝驗證即開展商業(yè)化生產(chǎn)。
（3）文件變更管理不規(guī)范。除以上兩種常見問題類型外，還有一類問題需關(guān)注，即文件變更，常見問題主要包括變更控制管理程序未根據(jù)NMPA發(fā)布的變更法規(guī)進(jìn)行更新，以及變更管理程序設(shè)定不合理，文件變更未納入變更控制體系，變更實施前相關(guān)文件未修訂生效等。具體案例：①持有人《變更控制管理規(guī)程》未依據(jù)2021年NMPA發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對相應(yīng)的變更管理規(guī)程進(jìn)行修訂；②持有人《變更控制管理制度》列舉的變更情形僅包括藥學(xué)變更，未包括生產(chǎn)監(jiān)管事項變更、臨床變更、關(guān)鍵設(shè)施變化等情形；③某乳劑申請增加生產(chǎn)批量（微小變更），經(jīng)3批工藝驗證后，質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批同意新增生產(chǎn)批量，但相應(yīng)工藝規(guī)程未修訂。
3.結(jié)論與建議
我國藥品變更管理框架基本完善，持有人在藥品上市后變更管理方面仍有不足。持有人承擔(dān)藥品全生命周期的質(zhì)量安全主體責(zé)任，是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。對于持有人的藥品上市后變更管理，筆者有如下幾點建議。（1）持有人應(yīng)在充分學(xué)習(xí)、理解藥品變更法規(guī)基礎(chǔ)上，建立科學(xué)合理的內(nèi)部變更控制體系，制定完善的藥品變更控制管理程序文件，制定符合法規(guī)要求并滿足內(nèi)部管理需求的內(nèi)部變更分類原則，變更事項內(nèi)容不僅應(yīng)涵蓋生產(chǎn)監(jiān)管事項、注冊管理事項，還應(yīng)包括質(zhì)量管理類變更。（2）應(yīng)開展充分的變更研究工作，充分學(xué)習(xí)中藥制劑、化學(xué)藥品、生物制品藥學(xué)和臨床變更指導(dǎo)原則以及《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究、原料藥變更的問答等技術(shù)文件，掌握變更研究的技術(shù)要求。（3）充分運用監(jiān)管部門的溝通交流機制，對于尚不確定的變更分類，建議提前與藥品監(jiān)管部門溝通交流，并定期收集CDE、各省級藥品監(jiān)管部門公布的關(guān)于變更管理的共性問題解答。
藥品檢查是監(jiān)管部門保證藥品質(zhì)量的重要監(jiān)管措施，是發(fā)現(xiàn)持有人藥品上市后變更問題的重要手段。藥品檢查員應(yīng)注重知識管理和檢查經(jīng)驗總結(jié)，形成系統(tǒng)全面的變更理念，對檢查過程中涉及的藥品上市后變更問題進(jìn)行針對性分析，避免“一刀切”現(xiàn)象的出現(xiàn)?？傊钟腥伺c監(jiān)管部門均應(yīng)懂得運用風(fēng)險管理理念，深刻認(rèn)識變更對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，加強變更管理，確保藥品質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)
[1] 吳凡，廖輝軍，梅蕾蕾，等 . 我國藥品檢查過程中上市后變更風(fēng)險的研究與控制 [J]. 藥品評價，2021，18（24）：1481-1486.
[2] 顏若曦，曹軼，李小春 . 世界衛(wèi)生組織藥品檢查分析[J]. 中國藥物評價，2020，37（1）：61-65.
[3] 漆亮，洪玲潔，宋宇 . 江西省 2022 年度藥品 GMP 檢查缺陷分析與研究 [J]. 藥品評價，2023，20（11）：1301-1305.
[4] 江西省藥品監(jiān)督管理局 . 關(guān)于印發(fā)《江西省藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)許可關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施變化管理暫行規(guī) 定》 的 通 知 [EB/OL].（2023-06-29）[2024-0618].
[5] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 . 國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》的通知（藥審業(yè)〔2022〕597 號） [EB/OL].（2022-11-11）[2024-06-18].
https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/0d5a8825b3da3461f93de60674100111.
[6] 國家藥品監(jiān)督管理局 . 藥品上市后變更管理辦法（試行）[EB/OL].（2021-01-13）[2024-06-18].
https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20210113142301136.html.
[7] 國家市場監(jiān)督管理總局 . 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 [EB/OL].（2020-01-22）[2024-06-18].
https：//www.gov.cn/gongbao/content/2020/content_5515280.htm.
[8] 國家藥品監(jiān)督管理局 . 國家藥監(jiān)局關(guān)于印發(fā)優(yōu)化藥品補充申請審評審批程序改革試點工作方案的通知 [EB/OL].（2024-02-07）[2024-06-18].
https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20240207173908137.html.
[9] ICH. Q12：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮 [EB/OL]．（2019-11-20）[2024-06-18].
https：//www.cde.org.cn/ichWeb/news/getNewsDetail/2/bb27c3d90c540d64d269e6c9da9db061/1.
[10] 國家藥品監(jiān)督管理局 . 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告（2022 年第 43 號）[EB/OL].（2022-05-27）[2024-06-18].
https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20220527182006196.html.
[11]國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 . 藥品監(jiān)督管理統(tǒng)計年度數(shù)據(jù)（2021 年）[EB/OL].（2022-12-28）[2024-06-18].
https：//www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/zwgk/tjxx/tjnb/20221228165838115.html.
[12] 國家藥品監(jiān)督管理局 . 藥品監(jiān)督管理統(tǒng)計年度數(shù)據(jù)（2022 年）[EB/OL].（2023-04-19）[2024-06-18].
https：//www.nmpa.gov.cn/zwgk/tjxx/tjnb/20230419090931121.html.
[13] 國家藥品監(jiān)督管理局 . 藥品監(jiān)督管理統(tǒng)計年度數(shù)據(jù)（2023 年）[EB/OL].（2024-05-20）[2024-06-18]. https：//www.nmpa.gov.cn/zwgk/tjxx/tjnb/20240520160659160.html.
[14] 袁建龍，張靈娜，陳晴宇，等 . 已上市化學(xué)藥品中等變更的典型問題分析 [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2023，54（10）：1517-1520.
[15] 武海軍，周沖，劉福龍，等 . 上市后化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)場地變更政策解讀與常見問題分析 [J]. 中國藥學(xué)雜志，2023，58（1）：83-86.
[16] FDA. Warning Letters [EB/OL]. [2024-06-18].
https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/warning-letters.
[17] 程立 . 美國 FDA 警告信制度對我國藥品監(jiān)管工作的啟示 [J]. 行政科學(xué)論壇，2022，9（8）：47-50.
[18] FDA. Warning Letter: Spartan Chemical Company，Inc.[EB/OL].（2021-12-28）[2024-06-18].
https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/spartan-chemical-company-inc-614450-12152021.
[19] FDA.Warning Letter: Syntec Pharma Corp[EB/OL].（2021-08-03）.[2024-06-18].
https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/syntec-pharma-corp-612765-07062021.
[20] FDA.Warning Letter: Health Plus Inc[EB/OL].（2022-01-25）[2024-06-18].
https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/health-plus-inc-616877-12292021.
[21] FDA.Warning Letter: DuPont Nutrition USA Inc[EB/OL].（2022-12-20）[2024-06-18].
https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/dupont-nutrition-usa-inc-627211-12022022.
[22] FDA.Warning Letter: Aurobindo Pharmaceutical [EB/OL].（2022-01-25）[2024-06-18].
Limitedhttps：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/aurobindo-pharmaceutical-limited-618091-01122022.
[23] FDA.Warning Letter: Premier Trends LLC [EB/OL].（2022-03-22）[2024-06-18].
https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-lettes/premier-trends-llc-621313-03142022.
[24] FDA.Warning Letter: Sircle Laboratories LLC[EB/OL].（2021-10-19）[2024-06-18].
https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-lettes/sircle-laboratories-llc-615098-09212021.
[25] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 . 已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行） [EB/OL].（2021-02-10）[2024-06-18].
https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4ec3dca752a82347bdf24ad3d3e85113.
[26] 中華人民共和國衛(wèi)生部 . 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 [EB/OL].（2011-01-17）[2024-06-18]. https：//www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/bgt/art/2023/art_d5e1dbaa8f284277a5f6c3e2fc840d00.html.
來源：中國知網(wǎng)
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
