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在預(yù)灌封注射器小容量注射劑的灌封過(guò)程中，常見(jiàn)問(wèn)題包括氣泡大、缺橡膠活塞、橡膠活塞倒置、橡膠活塞含藥液、橡膠活塞有異物、針管破損（或有劃痕）、裝量不合格以及藥液有異物等。本文將對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行分析，并提出相應(yīng)的解決措施，以保證預(yù)灌封注射器小容量注射劑產(chǎn)品灌封后的質(zhì)量。

 

預(yù)灌封注射器小容量注射劑是指將原料藥物或與適宜輔料混合后填充于預(yù)灌封注射器內(nèi)，制成的供注入人體內(nèi)的小容量無(wú)菌制劑。預(yù)灌封注射器由一支空心針管（配備注射針或錐頭）、一個(gè)橡膠活塞、一個(gè)針頭護(hù)帽或錐頭護(hù)帽、一根推桿組成[1,2]。作為繼安瓿瓶、西林瓶之后的第三代新型包裝形式，預(yù)灌封注射器以其操作簡(jiǎn)便快速、劑量精確、減少污染等優(yōu)勢(shì)，在疫苗、抗血栓藥、治療用白蛋白和干擾素等生物制品領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛[3]。為了保證預(yù)灌封注射器小容量注射劑的質(zhì)量符合預(yù)定用途的要求，本文將重點(diǎn)分析預(yù)灌封注射器小容量注射劑灌封過(guò)程中出現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題，并提出相應(yīng)的解決措施。

圖1 灌封工藝流程

 

灌封過(guò)程是指將經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾的藥液密封于預(yù)灌封注射器內(nèi)的操作，其主要生產(chǎn)步驟包括：表面消毒、拆外包、拆內(nèi)包、灌裝、加塞等。灌封工藝流程如圖1所示[4]。在灌封過(guò)程中，常見(jiàn)的問(wèn)題主要包括氣泡大、缺橡膠活塞、橡膠活塞倒置，橡膠活塞含藥液、橡膠活塞有異物、針管破損（或有劃痕）、裝量不合格以及藥液有異物等。詳細(xì)情況見(jiàn)圖2、圖3[5]。

圖2 灌封過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題（1）

 

 

圖3 灌封過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題（2）

 

1.氣泡大

 

1.1問(wèn)題描述

氣泡大是指灌封后注射液中殘留氣泡的體積大小不符合要求。注射液中殘留有氣泡會(huì)影響后續(xù)的滅菌效果；若在最終使用者注射前未能徹底清除氣泡，它們將會(huì)被注入人體，可能對(duì)人體造成不良影響。預(yù)灌封注射器在采用充氮灌裝和抽真空壓塞的過(guò)程中，不可避免地會(huì)產(chǎn)生一些氣泡。氣泡的最大體積限度是根據(jù)產(chǎn)品的特性和研發(fā)階段的結(jié)果來(lái)確定的，理想情況下，氣泡體積應(yīng)盡可能小。

1.2問(wèn)題分析

1.2.1 真空泵

真空泵體過(guò)熱或真空管道接頭松動(dòng)都可能導(dǎo)致真空泵故障，這直接影響泵的真空性能。灌裝機(jī)在抽真空時(shí)，如果注射器內(nèi)無(wú)法達(dá)到所需的真空度，將無(wú)法滿足使用要求。

1.2.2 真空密封圈

真空密封圈安裝在真空壓塞部位，當(dāng)橡膠活塞加入過(guò)程中，真空密封圈與預(yù)灌封注射器針管瓶口完全貼合。如果真空密封圈與注射器針管瓶口未能完全貼合，或者真空密封圈發(fā)生破損，將導(dǎo)致注射器針管內(nèi)的空氣無(wú)法被完全抽取，從而導(dǎo)致注射器針管內(nèi)有殘余空氣并溶于藥液內(nèi)。

1.2.3 灌裝針頭及其連接管路

在灌裝針頭及其連接管路組裝完畢并準(zhǔn)備生產(chǎn)前，必須使用藥液對(duì)灌裝針頭及其連接管路進(jìn)行置換，并進(jìn)行部分藥液的試灌裝，以排除管路中的空氣。如果置換不徹底，部分空氣會(huì)殘留在管路中，在灌封過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生氣泡。

1.3解決措施

1.3.1 真空泵

應(yīng)定期對(duì)真空泵進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)，并在生產(chǎn)前檢查真空泵、真空管道及其卡箍，一旦發(fā)現(xiàn)損壞，應(yīng)立即更換。

1.3.2 真空密封圈

應(yīng)制定真空密封圈的更換周期，并在達(dá)到使用次數(shù)后全部更換。生產(chǎn)前需檢查真空密封圈的破損情況以及真空密封圈與針管瓶口的貼合狀態(tài)。

1.3.3 灌裝針頭及其連接管路

在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證階段，應(yīng)驗(yàn)證藥液置換量及置換方式，并確保經(jīng)驗(yàn)證合格后，不得隨意更改。

 

2.缺乏橡膠活塞及橡膠活塞倒置問(wèn)題

 

2.1問(wèn)題描述

缺乏橡膠活塞是指在灌封過(guò)程中，橡膠活塞未能正確地填充進(jìn)注射器針管內(nèi)。橡膠活塞倒置則是指橡膠活塞在填充進(jìn)注射器針管后，其螺紋孔一側(cè)面向藥液端；在正常情況下，橡膠活塞的螺紋孔一側(cè)應(yīng)沿針管口朝外，以滿足后續(xù)旋入推桿的操作要求。

2.2問(wèn)題分析

2.2.1 橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道

在正常情況下，橡膠活塞依次通過(guò)振蕩的橡膠活塞鍋和橡膠活塞軌道，最終到達(dá)橡膠活塞站，在橡膠活塞轉(zhuǎn)移桿和橡膠活塞插桿的機(jī)械作用下，被填充進(jìn)注射器針管內(nèi)。若橡膠活塞鍋或橡膠活塞軌道發(fā)生故障，如振蕩頻率不足、軌道變形或堵塞，可能導(dǎo)致橡膠活塞無(wú)法順利轉(zhuǎn)移至橡膠活塞站，從而造成缺橡膠活塞的現(xiàn)象。此外，若橡膠活塞在鍋或軌道中的排列不整齊，也可能影響后續(xù)的填充操作，增加缺橡膠活塞或橡膠活塞倒置的風(fēng)險(xiǎn)。具體情形如下所述。

● 橡膠活塞鍋或橡膠活塞軌道的振蕩頻率若過(guò)低或過(guò)高，都會(huì)引起橡膠活塞在傳輸過(guò)程中移動(dòng)不暢，造成橡膠活塞鍋卡塞，或橡膠活塞軌道中橡膠活塞歪斜、倒置，最終導(dǎo)致缺乏橡膠活塞或橡膠活塞倒置。

● 橡膠活塞鍋負(fù)責(zé)輸送橡膠活塞到達(dá)橡膠活塞軌道上。若橡膠活塞鍋安裝位置偏移，會(huì)導(dǎo)致橡膠活塞鍋輸送的橡膠活塞在軌道交界處卡塞，最終導(dǎo)致缺乏橡膠活塞。橡膠活塞軌道與橡膠活塞插桿支架位置偏移，會(huì)造成橡膠活塞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中卡塞、歪塞和缺塞現(xiàn)象，導(dǎo)致最終的缺橡膠活塞或橡膠活塞倒置。

● 橡膠活塞軌道在清洗過(guò)程中若被金屬物撞擊，會(huì)造成軌道槽出現(xiàn)大量劃痕，增加橡膠活塞遷移阻力，影響橡膠活塞的傳輸，造成停塞、卡塞、歪塞現(xiàn)象，最終導(dǎo)致缺乏橡膠活塞或橡膠活塞倒置。

2.2.2 橡膠活塞轉(zhuǎn)移桿

橡膠活塞通過(guò)橡膠活塞轉(zhuǎn)移桿轉(zhuǎn)移到橡膠活塞插桿位置，橡膠活塞轉(zhuǎn)移桿與橡膠活塞插桿在長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)運(yùn)行后會(huì)出現(xiàn)間隙和誤差，由此造成橡膠活塞插桿抓取橡膠活塞不牢，容易滑落，直接出現(xiàn)缺乏橡膠活塞的情況。

2.2.3 橡膠活塞插桿、插桿支架

橡膠活塞插桿固定在插桿支架上，支架上有螺釘固架板，螺釘松動(dòng)會(huì)引起橡膠活塞插桿的抖動(dòng)，造成橡膠活塞插桿抓起的橡膠活塞在機(jī)器的振動(dòng)下滑落，直接引起缺乏橡膠活塞。

2.3解決措施

2.3.1 橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道

在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證時(shí)確定的振蕩頻率不得隨意更改；生產(chǎn)前調(diào)節(jié)橡膠活塞鍋和橡膠活塞軌道底部的水平定位螺釘，確保橡膠活塞鍋和橡膠活塞軌道位置正確；清洗過(guò)程中輕拿輕放，避免被金屬物撞擊。

2.3.2 橡膠活塞轉(zhuǎn)移桿

生產(chǎn)前調(diào)節(jié)橡膠活塞轉(zhuǎn)移桿至水平位置；生產(chǎn)過(guò)程中立即清除掉橡膠活塞轉(zhuǎn)移桿上的卡塞、歪塞。

2.3.3 橡膠活塞插桿、插桿支架

在生產(chǎn)之前，需要仔細(xì)檢查并緊固支架上的螺釘，以確保其牢固性和穩(wěn)定性。

 

3.橡膠活塞含藥液

 

3.1問(wèn)題描述

橡膠活塞含藥液是指在灌封過(guò)程中，藥液進(jìn)入橡膠活塞與預(yù)灌封注射器針管內(nèi)壁接觸的密封區(qū)域；橡膠活塞含藥液后會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的密封性能受到相應(yīng)的影響。

3.2問(wèn)題分析

3.2.1 真空壓力和時(shí)間

如果真空壓力超出預(yù)設(shè)值或真空時(shí)間超過(guò)預(yù)定時(shí)長(zhǎng)，注射器針管內(nèi)的空氣被完全抽出后，繼續(xù)抽真空或真空壓力過(guò)大，可能會(huì)導(dǎo)致部分藥液滲入橡膠活塞與注射器針管內(nèi)壁接觸的密封區(qū)域。

3.2.2 灌裝液位

如果灌裝量超出設(shè)定值，灌裝液位會(huì)比正常水平高，在同樣的真空壓力和時(shí)間條件下，部分藥液可能會(huì)滲入橡膠活塞與注射器針管內(nèi)壁接觸的密封區(qū)域。

3.3解決措施

3.3.1 真空壓力和時(shí)間

在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證階段確定的設(shè)定值不得隨意更改；在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)持續(xù)監(jiān)控真空壓力和時(shí)間，確保沒(méi)有大的波動(dòng)。

3.3.2 灌裝液位

在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)不斷檢測(cè)灌裝量，一旦發(fā)現(xiàn)裝量有較大波動(dòng)，應(yīng)立即調(diào)整裝量至設(shè)定范圍內(nèi)。

 

4.橡膠活塞有異物和藥液有異物

 

4.1問(wèn)題描述

異物是指在生產(chǎn)光照條件下可以目視到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常超過(guò)50μm。灌封后，橡膠活塞表面和藥液中可能發(fā)現(xiàn)的異物主要包括黑點(diǎn)、色點(diǎn)、纖維或其他明顯異物。

4.2問(wèn)題分析

4.2.1 預(yù)灌封注射器針管和橡膠活塞的到貨質(zhì)量

目前，國(guó)內(nèi)大多數(shù)預(yù)灌封注射器針管和橡膠活塞已由包材生產(chǎn)商完成了清洗、硅化和滅菌處理，因此，這些包材在到達(dá)藥品生產(chǎn)單位后，可以立即用于灌封。如果包材生產(chǎn)商在生產(chǎn)過(guò)程中控制不嚴(yán)格或操作不規(guī)范，可能導(dǎo)致最終到貨的預(yù)灌封注射器針管和橡膠活塞含有異物等質(zhì)量缺陷。

4.2.2 橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道等部件的清潔程度

灌裝機(jī)上的橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道等部件在使用前需進(jìn)行清洗和滅菌。如果清洗不徹底，異物可能進(jìn)入灌封后的產(chǎn)品中。

4.2.3 生產(chǎn)環(huán)境

潔凈區(qū)生產(chǎn)環(huán)境的潔凈程度直接影響產(chǎn)品中是否含有異物。例如，若潔凈區(qū)的壓差、風(fēng)速、換氣次數(shù)等參數(shù)不在合格范圍內(nèi)，或者潔凈區(qū)和灌裝機(jī) A級(jí)層流的懸浮粒子和浮游菌值不合格，都會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品中含有異物。

4.2.4 操作人員

人是最大的污染源。生產(chǎn)操作人員的質(zhì)量意識(shí)、操作技能以及熟練程度直接決定產(chǎn)品中是否含有異物。

4.3解決措施

4.3.1 預(yù)灌封注射器針管和橡膠活塞的到貨質(zhì)量

預(yù)灌封注射器針管和橡膠活塞的供應(yīng)商應(yīng)為經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商，使用前應(yīng)有合格檢驗(yàn)報(bào)告單。質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)供應(yīng)商的管理，每年至少進(jìn)行一次現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。

4.3.2 橡膠活塞鍋、橡膠活塞軌道等部件的清潔程度

應(yīng)按照產(chǎn)品清潔驗(yàn)證時(shí)確定的清潔參數(shù)進(jìn)行操作，不得隨意更改。每次清洗后應(yīng)由專(zhuān)人進(jìn)行檢查。

4.3.3 生產(chǎn)環(huán)境

采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)（HVAC系統(tǒng)）需要定期進(jìn)行維護(hù)與確認(rèn)。生產(chǎn)前應(yīng)對(duì)壓差、風(fēng)速、懸浮粒子等關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。每批產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中，灌裝機(jī) A 級(jí)層流應(yīng)同步進(jìn)行在線懸浮粒子、浮游菌、風(fēng)速監(jiān)測(cè)。

4.4.4 操作人員

定期對(duì)操作人員進(jìn)行相關(guān)法律法規(guī)、微生物知識(shí)、操作技能的培訓(xùn)，提高操作人員的綜合素質(zhì)。

 

5.針管破損（或有劃痕）

 

5.1問(wèn)題描述

在灌封過(guò)程中，由于各種因素的影響，可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)灌封注射器針管的管身或管口發(fā)生破碎，或者針管的管身出現(xiàn)劃痕。

5.2問(wèn)題分析

5.2.1 真空壓塞部位

如果真空壓塞部位的高度過(guò)低，在壓塞過(guò)程中可能會(huì)導(dǎo)致橡膠活塞插桿在接觸注射器管口邊緣時(shí)壓碎注射器。適當(dāng)提高真空壓塞部位的高度可以減少橡膠活塞插桿動(dòng)作時(shí)對(duì)注射器的沖擊。

5.2.2 中心定位板

在灌封前，灌裝機(jī)的機(jī)械手會(huì)抓起填裝在蜂巢板中的注射器針管，并將其固定在中心定位板上。如果中心定位板的位置發(fā)生偏移，注射器針管在下落過(guò)程中可能無(wú)法順利落入中心定位板的孔中，導(dǎo)致注射器針管與中心定位板孔碰撞或摩擦，從而造成針管破損或有劃痕。

5.2.3 蜂巢板

如果蜂巢板發(fā)生變形或部分翹起，注射器針管可能無(wú)法完全水平地固定在中心定位板孔中。在灌封過(guò)程中，注射器針管可能會(huì)產(chǎn)生抖動(dòng)，當(dāng)橡膠活塞插桿插入橡膠活塞時(shí)，插桿可能會(huì)碰到注射器針管管口，造成插桿打碎注射器針管。

5.3解決措施

5.3.1 真空壓塞部位

在生產(chǎn)過(guò)程中，根據(jù)灌封情況適當(dāng)增加真空壓塞部位或橡膠活塞插桿的位置高度。

5.3.2 中心定位板

在生產(chǎn)前調(diào)整中心定位板的 X 軸、Y 軸方向參數(shù)，確保注射器針管能全部水平地固定在中心定位板孔中。

5.3.3 蜂巢板

在生產(chǎn)過(guò)程中，隨時(shí)檢查蜂巢板的變形情況，并及時(shí)剔除變形的蜂巢板及注射器針管。

 

6.裝量不合格

 

6.1問(wèn)題描述

在灌封過(guò)程中，由于各種原因可能會(huì)導(dǎo)致裝量不穩(wěn)定，灌封后的注射液裝量不符合《中華人民共和國(guó)藥典》中有關(guān)裝量檢測(cè)的要求[1]。

6.2問(wèn)題分析

6.2.1 蠕動(dòng)泵

安裝蠕動(dòng)泵裝置時(shí)，如果蠕動(dòng)泵的連接裝置松動(dòng)，會(huì)影響蠕動(dòng)泵內(nèi)柱塞抽取的藥液量。連接接頭和導(dǎo)液軟管的彎曲也會(huì)阻礙藥液管的藥液裝量；導(dǎo)液軟管因清洗、滅菌次數(shù)過(guò)多而發(fā)生變形、老化或磨損，影響與蠕動(dòng)泵連接時(shí)系統(tǒng)的密封性，從而影響泵入藥液量。

6.2.2 真空壓力和時(shí)間

與 3.2.1 項(xiàng)內(nèi)容相同，壓塞過(guò)程中由于真空壓力過(guò)大或真空時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致藥液被抽出，最終導(dǎo)致裝量下降。

6.2.3 氮?dú)?/span>

藥液在灌裝的同時(shí)對(duì)注射器針管內(nèi)充氮?dú)獗Ｗo(hù)。如果氮?dú)鈮毫ψ兓^(guò)大，會(huì)影響灌裝裝量。

6.2.4 藥液管路系統(tǒng)密封性

從藥液緩沖罐到灌裝針頭的藥液管路系統(tǒng)如果出現(xiàn)泄漏，藥液灌裝過(guò)程中，連接灌裝針頭的軟管內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一系列大氣泡，影響最終裝量。

6.3解決措施

6.3.1 蠕動(dòng)泵

定期對(duì)蠕動(dòng)泵進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)；生產(chǎn)前檢查連接裝置是否緊固；規(guī)定導(dǎo)液軟管最大使用次數(shù)，到期立即更換。

6.3.2 真空壓力和時(shí)間

產(chǎn)品工藝驗(yàn)證時(shí)確定的設(shè)定值不得隨意更改；生產(chǎn)過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)控真空壓力和時(shí)間，確保無(wú)較大波動(dòng)。

6.3.3 氮?dú)?/span>

生產(chǎn)過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)控氮?dú)鈮毫?，確保氮?dú)鈮毫υ谝?guī)定的范圍內(nèi)。

6.3.4 藥液管路系統(tǒng)密封性

生產(chǎn)前檢查各部件的連接是否緊固；生產(chǎn)過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)控藥液管路系統(tǒng)壓力。

 

7.結(jié)束語(yǔ)

 

預(yù)灌封注射器小容量注射劑灌封過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)眾多，每一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)都需要進(jìn)行嚴(yán)格的管理與控制。任何風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的差錯(cuò)都可能導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須針對(duì)上述常見(jiàn)問(wèn)題采取有效措施，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合注冊(cè)批準(zhǔn)和使用者的要求。

 

參考文獻(xiàn)

 

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本文作者張良猛，武漢久安藥業(yè)有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)。