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1.     解離常數(shù)pKa：

Henderson-Hasselbalch公式是一個(gè)用于描述弱酸或弱堿在水溶液中解離平衡的公式。它將溶液的pH值與弱酸或弱堿的解離常數(shù)（pKa）及其共軛堿或共軛酸的濃度聯(lián)系起來。公式如下：

其中：pH是溶液的pH值。pKa是弱酸的解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)。[A-]是弱酸的共軛堿的濃度。[HA]是弱酸的濃度。

2.     脂溶性

評(píng)價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)是油／水分配系數(shù)（Ko/w）。藥物穿越細(xì)胞的能力與它的油／水分配系數(shù)存在相關(guān)性。通常藥物的（Ko/w）大，說明該藥物的脂溶性較好，吸收率也大，但是Ko/w與藥物的吸收率不成簡(jiǎn)單的比例關(guān)系。脂溶性太強(qiáng)的藥物難以從類脂膜中擴(kuò)散入水溶性體液中，因而藥物吸收率下降；對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制吸收的藥物，其吸收還與分子量相關(guān)，分子量較小的藥物更易穿透生物膜。

圖1 藥物吸收率與脂溶性、分子量的關(guān)系

LogP和Ko/w實(shí)際上是同一個(gè)概念的不同表述方式，它們都用于描述化合物在油水兩相中的分配性質(zhì)。以下是它們之間的關(guān)系和具體定義：

LogP和Ko/w的關(guān)系

Ko/w是油水分配系數(shù)（Octanol/Water Partition Coefficient）的符號(hào)，Ko/w是化合物在正辛醇中的濃度與在水中的濃度之比。

LogP是脂水分配系數(shù)（Partition Coefficient）的對(duì)數(shù)值，通常用來描述化合物在正辛醇（油相）和水相之間的分配情況。LogP是化合物在正辛醇和水兩相中達(dá)到分配平衡時(shí)，其濃度比的對(duì)數(shù)值。

公式：LogP=lgKo/w

特點(diǎn)：LogP值越大，表示化合物越親脂（親油）；LogP值越小，表示化合物越親水。

LogP和Ko/w在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

•藥物的吸收和分布：

LogP值影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程。理想的口服藥物L(fēng)ogP值通常在0到3之間，過高或過低的LogP值可能導(dǎo)致藥物吸收不良或分布受限。例如，LogP值過高（>3）的藥物可能在脂溶性組織中積累，導(dǎo)致代謝緩慢；LogP值過低（<0）的藥物可能在水相中溶解度過高，難以通過脂溶性生物膜。

•藥物的親脂性和親水性平衡：

藥物需要一定的親水性和親脂性，即兩親性，才能更好地被生物體吸收和利用。LogP值可以幫助評(píng)估這種平衡。例如，LogP值在0到3之間的藥物通常具有較好的生物利用度。

•藥物的毒性和代謝：

LogP值較高的藥物可能更容易在生物體內(nèi)積累，導(dǎo)致毒性增加。因此，在藥物設(shè)計(jì)中需要合理控制LogP值，以優(yōu)化藥物的毒性和代謝特性。

3.     溶出速率

Noyes-Whitney方程是描述固體藥物在溶劑中溶解速率的經(jīng)典方程，廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和藥劑學(xué)中，用于研究藥物的溶出行為和生物利用度。

其基本形式為：

：藥物的溶解速率，表示單位時(shí)間內(nèi)藥物溶解的量。

D：溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)。

S：藥物粒子的表面積。

h：擴(kuò)散層厚度。

Cs：藥物的飽和溶解度，即藥物在溶劑中的最大溶解濃度。

C：溶液主體中藥物的濃度。

在實(shí)際應(yīng)用中，常將簡(jiǎn)化為K。

漏槽條件（Sink Condition）

在漏槽條件下，溶液主體中藥物的濃度(C)遠(yuǎn)小于藥物的飽和溶解度(Cs)，可以近似認(rèn)為。此時(shí)，方程簡(jiǎn)化為：

漏槽條件通常在體內(nèi)環(huán)境中成立，因?yàn)樗幬镌隗w內(nèi)的吸收速度較快，使得溶液主體中的藥物濃度始終較低。在胃腸道中，溶出的藥物被不斷透膜吸收入血，此時(shí)圖片，形成漏槽狀態(tài)。

影響藥物溶解速率的因素

根據(jù)Noyes-Whitney方程，藥物的溶解速率受以下因素影響：

1.    藥物的溶解度Cs：溶解度越高，溶解速率越快。

2.    藥物粒子的表面積S：表面積越大，溶解速率越快?？梢酝ㄟ^減小藥物粒子的粒徑來增加表面積。

3.    溶解速率常數(shù)K：與藥物的擴(kuò)散系數(shù)、溶劑的黏度等有關(guān)?？梢酝ㄟ^攪拌、提高溫度等方式增加K值。

弱酸或弱堿性藥物的溶解度與pH的關(guān)系甚為密切，因此，在胃腸道不同部位的溶出速率不同。在胃液中弱堿性藥物的溶出速率最大，而弱酸性藥物的溶出速率隨pH上升而逐漸增大。

藥物的溶解度也與晶型有關(guān)。大約有1/3的有機(jī)化合物具有多晶型，具有多晶型現(xiàn)象的藥物常有不同的紅外光譜、密度、熔點(diǎn)和溶解度。由于溶解度不同，多晶型之間的溶出速率也不同。一般穩(wěn)定型結(jié)晶的溶解度小、溶出速率慢；無(wú)定型溶解時(shí)不必克服晶格能，溶出最快，但在貯存過程中甚至在體內(nèi)可能轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型；亞穩(wěn)定型結(jié)晶介于上述二者之間，具有較高的溶解度和溶出速率。亞穩(wěn)定型可以逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，但這種轉(zhuǎn)變速度比較緩慢，在常溫下較穩(wěn)定，有利于制劑的制備。

藥物的溶解度還與溶劑化物有關(guān)。藥物含有溶劑而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物（solvate）。溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無(wú)水物。在多數(shù)情況下，藥物在水中的溶解度和溶出速度的順序?yàn)椋核衔铮紵o(wú)水物＜有機(jī)溶劑化物。

固體藥物的粒子大小與溶出速率有一定關(guān)系。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粒徑減少而增加。藥物粒徑越小，分散度越大，與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速率增大，吸收加快。

臨界粒徑（clitical particle size, CPS) 為難溶性藥物的質(zhì)量控制指標(biāo)。臨界粒徑是指不影響藥物吸收的最大粒徑。

如何確定臨界粒徑

臨界粒徑的確定通常需要通過實(shí)驗(yàn)方法來完成，常見的方法包括：

1. 溶出實(shí)驗(yàn)：通過測(cè)定不同粒徑的藥物在相同條件下的溶出速率，確定溶出速率顯著提高的粒徑范圍。

2. 穩(wěn)定性測(cè)試：通過測(cè)定不同粒徑的藥物在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性，確定穩(wěn)定性顯著提高的粒徑范圍。

3. 生物利用度研究：通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人體實(shí)驗(yàn)，測(cè)定不同粒徑的藥物的生物利用度，確定生物利用度顯著提高的粒徑范圍。

一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)椋喝芤簞净鞈覄绢w粒劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片。