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只有溶解狀態(tài)的藥物才能發(fā)揮生物學(xué)作用，溶解度是影響藥物生物利用度的重要因素之一。對(duì)創(chuàng)新藥而言，無(wú)論是發(fā)現(xiàn)階段還是開(kāi)發(fā)階段，對(duì)溶解度的研究都是至關(guān)重要的工作。

一、溶解度定義

溶解度是指在一定條件下，化合物在溶劑介質(zhì)中達(dá)飽和時(shí)所能達(dá)到的最高濃度，溶解度不是化合物固有屬性，取決于諸多因素，如化合物結(jié)構(gòu)（可電離基團(tuán)、親脂性基團(tuán)、氫鍵）、溶液中引入化合物的物理狀態(tài)（固態(tài)、液態(tài)）、溶劑的組成和物理狀態(tài)（溶劑種類、助溶劑及含量、溶液成分、酸堿度、溫度）、測(cè)定方法（平衡時(shí)間、分離技術(shù)、檢測(cè)手段）等。

二、創(chuàng)新藥對(duì)溶解度的階段性考量

創(chuàng)新藥研發(fā)可籠統(tǒng)分為發(fā)現(xiàn)階段和開(kāi)發(fā)階段（臨床前研究、臨床研究）。在發(fā)現(xiàn)階段我們致力于將化合物溶解成溶液來(lái)進(jìn)行生物測(cè)定和初步概念驗(yàn)證，因此多采用萬(wàn)能溶劑DMSO提高化合物溶解度，這一階段的工作與動(dòng)力學(xué)溶解度高度相關(guān)。而在開(kāi)發(fā)階段，主要目的是篩選合適的劑型以及完成注冊(cè)申報(bào)所要求完成的詳細(xì)技術(shù)研究，此時(shí)繼續(xù)使用DMSO作為溶劑既有可能誤導(dǎo)產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)論。加上此時(shí)藥物晶型已基本確定，采用熱力學(xué)溶解度來(lái)表征溶解度對(duì)制劑開(kāi)發(fā)具有很好的指導(dǎo)作用。

熱力學(xué)溶解度：也稱平衡溶解度，是向晶態(tài)化合物中直接加入水系溶劑，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間混合后使已溶解物質(zhì)和固態(tài)物質(zhì)達(dá)到平衡狀態(tài)。熱力學(xué)溶解度常用于指導(dǎo)制劑開(kāi)發(fā)和制定開(kāi)發(fā)策略、診斷體內(nèi)結(jié)果同時(shí)也是申報(bào)資料的重要文件組成。

動(dòng)力學(xué)溶解度：將化合物溶解于有機(jī)良溶劑中（通常為DMSO），然后被緩緩加入水系溶劑介質(zhì)中。動(dòng)力學(xué)溶解度常被用于開(kāi)發(fā)用于動(dòng)物給藥的通用制劑、建立化合物結(jié)構(gòu)-溶解度關(guān)系、警示存在的吸收或生物測(cè)定易變性、診斷錯(cuò)誤的生物測(cè)定結(jié)果。

過(guò)飽和穩(wěn)定性

提到動(dòng)力學(xué)溶解度和熱力學(xué)溶解度，這里還有一個(gè)跟兩者都相關(guān)的概念，即過(guò)飽和穩(wěn)定性。假設(shè)我們獲得了一個(gè)活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度與其他構(gòu)效關(guān)系相關(guān)聯(lián)（不易通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化解決溶解度問(wèn)題），此時(shí)是否只有放棄繼續(xù)開(kāi)發(fā)一條路可以走呢？答案是否定的。此時(shí)，可以將低熱力學(xué)溶解度化合物分為具有低過(guò)飽和穩(wěn)定性和高過(guò)飽和穩(wěn)定性兩類，對(duì)于高過(guò)飽和穩(wěn)定性化合物（尤其是體內(nèi)實(shí)現(xiàn)過(guò)飽和）具有較好的發(fā)展前景。人體的胃腸道是易發(fā)生過(guò)飽和現(xiàn)象的場(chǎng)所，例如堿性化合物在胃液中溶解良好，當(dāng)來(lái)到小腸時(shí)因pH改變?nèi)芙舛冉档?，有析出的風(fēng)險(xiǎn)，但化合物如具有較高夠飽和傾向可減少或避免析出，提高生物利用度。

在體外研究中，通常采用FaSSIF介質(zhì)模擬胃腸道來(lái)進(jìn)行體內(nèi)過(guò)飽和穩(wěn)定性的測(cè)定，如果一種化合物在FaSSIF中沒(méi)有表現(xiàn)出可接受的熱力學(xué)溶解度或過(guò)飽和穩(wěn)定性，它可能代表最壞的情況，并標(biāo)志較高的開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

三、溶解度接受標(biāo)準(zhǔn)

在創(chuàng)新藥研發(fā)中我們常常會(huì)面臨這樣的問(wèn)題，化合物所需的最低溶解度是多少？這個(gè)問(wèn)題沒(méi)有絕對(duì)的答案。

發(fā)現(xiàn)階段  溶解度的評(píng)價(jià)目的是指導(dǎo)化合物選擇與推進(jìn)。此階段對(duì)于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大劑量理論，即MAD與溶解性和滲透性之間的關(guān)系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S為溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka為滲透率（min-1），SIWV為小腸水容量（約為250 mL），SITT為小腸經(jīng)過(guò)時(shí)間（約為270min）?；衔飫┝吭降?，滲透性越好，達(dá)人體最大吸收時(shí)所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三個(gè)候選化合物A、B、C，其擬定計(jì)量、滲透率均已知，計(jì)算出各自所需的最低溶解度，結(jié)果見(jiàn)下表。

表1在給定劑量和滲透率下，達(dá)目標(biāo)吸收所需的最低可接受溶解度

可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收劑量，化合物A的滲透率是B的十倍，計(jì)算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A與化合物C具有相同滲透率，但化合物C的最大吸收劑量是A的十倍，計(jì)算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收劑量是B的十倍，化合物C的滲透率也是B的十倍，經(jīng)計(jì)算化合物C的最低可接受溶解度與B相同。

同樣基于MAD理論，Lipinski依據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)劑量和滲透率的低、中、高水平賦予確定的數(shù)值，劑量低中高水平分別為0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，滲透率的低中高水平分別為0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依據(jù)此經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)將溶解度與劑量和滲透性之間的關(guān)系用圖形更直觀的表示出來(lái)。

圖1最低可接受溶解度示意圖（圖片來(lái)源于文獻(xiàn)4）

由上圖可知，如果化合物滲透性足夠好，最大吸收劑量最夠低（效價(jià)足夠高），那么即便化合物溶解度僅有1 μg/mL也是可以不借助藥劑學(xué)手段或結(jié)構(gòu)修飾就能進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的。

開(kāi)發(fā)階段  進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段常被用于回答最低可接受溶解度問(wèn)題就是大名鼎鼎的BCS生物學(xué)分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)按照溶解性和滲透性將化合物分為4類。

I類：高溶高滲，是理想的口服吸收藥物，多為兩親性化合物，如阿巴卡韋、對(duì)乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛爾、依那普利、地爾硫卓、去甲替林等，體內(nèi)吸收的限制因素為溶出度。

II類：低溶高滲，多為親脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、苯妥英、萘普生、雙氯芬酸、地高辛、雙氯芬酸、吡羅昔康等，體內(nèi)吸收量的限制因素是溶解度，可通過(guò)制劑學(xué)手段來(lái)提高該類化合物的溶解度。

III類，高溶低滲，多為親水性化合物，如阿昔洛韋、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛爾、二膦酸鹽、紅霉素、雷尼替丁、頭孢唑啉等，吸收速率的限制因素是滲透性，可通過(guò)前藥技術(shù)提高滲透性。

IV類，低溶低滲，通常無(wú)法預(yù)期體內(nèi)體外相關(guān)性，開(kāi)發(fā)此類化合物風(fēng)險(xiǎn)較大，如兩性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、環(huán)丙沙星、呋塞米、氫氯噻嗪等。

基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的BCS分類體統(tǒng)

溶解性可用D0（既定計(jì)量下250 mL中藥物濃度與藥物在水中飽和溶解度之比）評(píng)價(jià)，D0≤1為高溶解性，D0＞1為低溶解性；滲透性可粗略用親脂性指標(biāo)logP來(lái)評(píng)價(jià)，以美托洛爾（logP1.72）為標(biāo)桿，logP大于美托洛爾的定義為高滲透性，logP低于美托洛爾的定義為低滲透性。當(dāng)然，如果藥物腸道吸收是載體介導(dǎo)的，光憑親脂性評(píng)價(jià)滲透性會(huì)有較大偏差。

四、溶解度的影響因素

影響溶解度的因素的包括結(jié)構(gòu)特征和生理環(huán)境。結(jié)構(gòu)特征包括親脂性、分子大小、解離常數(shù)和晶格能等，生理環(huán)境包括胃腸道生理環(huán)境、種屬差異和食物的影響。

五、提升溶解度的手段

當(dāng)候選化合物溶解度不理想時(shí)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)必將致力于提升溶解度，優(yōu)化手段包括結(jié)構(gòu)修飾、制劑策略等，但首選結(jié)構(gòu)修飾，將問(wèn)題解決節(jié)點(diǎn)前置，避免將過(guò)多難題留給制劑團(tuán)隊(duì)。常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)修飾手段見(jiàn)下圖。

六、結(jié)論

新藥開(kāi)發(fā)面臨著多重挑戰(zhàn)。有人形容新藥發(fā)現(xiàn)過(guò)程就像玩雜耍，為達(dá)到成功需要同時(shí)監(jiān)控不同參數(shù)的組合并維持平衡。溶解度就是其中一個(gè)重要參數(shù)。

然而溶解度并不是孤立的數(shù)值，會(huì)受到物理環(huán)境和生理環(huán)境等多種因素影響。對(duì)溶解度研究的同時(shí)也應(yīng)關(guān)注溶解度與其他因素的相互影響，進(jìn)行多參數(shù)優(yōu)化。雖然不能保證候選化合物一定在臨床中成功，但它可以增加開(kāi)發(fā)過(guò)程成功的機(jī)率。

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